Προσέγγιση του υπερτασικού ασθενή με επιπροσθετους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου: «Υπέρταση και δυσλιπιδαιμία» - Χαράλαμπος Ι. Μηλιώνης, Παθολόγος - Επιμελητής Β, Μωυσής Σ. Ελισάφ*, Καθηγητής Παθολογίας : | 16/3/2009 12:59:41 μμ

<< Επιστροφή



Προσέγγιση του υπερτασικού ασθενή με επιπροσθετους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου: «Υπέρταση και δυσλιπιδαιμία»

Οι ασθενείς με ιδιοπαθή υπέρταση εμφανίζουν συχνά διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων, οι οποίες είναι είτε πρωτοπαθείς είτε δευτεροπαθείς, που οφείλονται στη δυσμενή επίδραση στο λιπιδαιμικό προφίλ ορισμένων φαρμάκων που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της υπέρτασης. Περίπου το 40% των ασθενών με ιδιοπαθή υπέρταση που δεν βρίσκονται σε θεραπεία, καθώς και οι ασθενείς με οριακή υπέρταση και οικογενή προδιάθεση για την εμφάνιση υπέρτασης παρουσιάζουν διαταραχές των λιπιδαιμικών παραμέτρων (αύξηση της LDL-χοληστερόλης και μείωση της HDL-χοληστερόλης). Μεγάλες επιδημιολογικές μελέτες έδειξαν ότι υπάρχει θετική συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεων της ολικής χοληστερόλης στον ορό και των επιπέδων της αρτηριακής πίεσης. Επιπρόσθετα, οι ασθενείς με υπέρταση έχουν αυξημένο κίνδυνο (high risk) εμφάνισης στεφανιαίας νόσου και στεφανιαίας θνητότητας, ιδιαίτερα όταν συνυπάρχουν σε αυτούς και άλλοι παράγοντες κινδύνου, όπως η δυσανεξία στη γλυκόζη, η υπερτροφία της αριστερής κοιλίας και το κάπνισμα.

Β. Διαταραχές των λιπιδίων και των λιποπρωτεϊνών στους ασθενείς με υπέρταση: Αιτιοπαθογένεια
Οι ασθενείς με ιδιοπαθή υπέρταση εμφανίζουν υψηλότερα επίπεδα τριγλυκεριδίων και χαμηλότερα επίπεδα HDL-χοληστερόλης στο πλάσμα σε σύγκριση με νορμοτασικά άτομα. Έτσι, οι υπερτασικοί ασθενείς εμφανίζουν ένα ιδιαίτερα αθηρωγόνο λιπιδαιμικό προφίλ με αυξημένες τιμές του αθηρωματικού δείκτη (LDL-χοληστερόλη/HDL-χοληστερόλη >4).
Οι κύριοι μηχανισμοί για την εμφάνιση δυσλιπιδαιμίας σε ασθενείς με υπέρταση φαίνονται στον πίνακα 1. Έχει διατυπωθεί η άποψη ότι ο κύριος παθογενετικός μηχανισμός της συνύπαρξης υπέρτασης και δυσλιπιδαιμίας είναι η παρουσία αντίστασης των περιφερικών ιστών στη δράση της ινσουλίνης, η οποία συνοδεύεται από αντισταθμιστική υπερινσουλιναιμία. Η μειωμένη ευαισθησία των περιφερικών ιστών στη δράση της ινσουλίνης έχει ως αποτέλεσμα την αύξημένη απελευθέρωση ελεύθερων λιπαρών οξέων από το λιπώδη ιστό και την αυξημένη ηπατική παραγωγή των πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (VLDL). Έτσι, οι ασθενείς αυτοί εμφανίζουν αύξηση των επιπέδων των VLDL στο πλάσμα, υπερτριγλυκεριδαιμία και μείωση των επιπέδων της HDL-χοληστερόλης. Επιπρόσθετα, συχνά παρατηρούνται δομικές μεταβολές των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDL) με επικράτηση των μικρών και πυκνών σωματιδίων των LDL, που διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεια της αθηρωματικής νόσου.
Πειραματικές μελέτες σε ζωικά μοντέλα, που επιβεβαιώθηκαν και από μελέτες ανθρώπινου γονιδιώματος, έδειξαν ότι η συνύπαρξη υπέρτασης και δυσλιπιδιαμίας συσχετίζεται με την κληρονομικότητα κοινών γενετικών παραγόντων. Για παράδειγμα, σε μια μελέτη σε υπερτασικά ποντίκια βρέθηκε ότι τα γονίδια που ευθύνονται για τη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης βρίσκονται σε γειτνίαση με τα γονίδια που είναι υπεύθυνα για την εμφάνιση δυσλιπιδαιμίας στα χρωμοσώματα 8,19 και 20.
Το 1988 οι Williams και συν. χρησιμοποίησαν για πρώτη φορά τον ορό «οικογενής δυσλιπιδαιμική υπέρταση» για να περιγράψουν ένα σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από τη συνύπαρξη πολλών παραγόντων κινδύνου για την εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου σε ασθενείς με οικογενή υπέρταση. Σύμφωνα με τους συγγραφείς, τα κριτήρια για τη διάγνωση αυτού του συνδρόμου είναι: α) η εμφάνιση ιδιοπαθούς υπέρτασης σε ηλικία μικρότερη των 60 ετών σε 2 ή περισσότερα άτομα μιας οικογένειας, β) η παρουσία στα άτομα αυτά μιας ή περισσότερων διαταραχών των λιπιδαιμικών παραμέτρων (αύξηση των τριγλυκεριδίων και μείωση των επιπέδων της HDL-χοληστερόλης). Η επίπτωση του συνδρόμου υπολογίζεται σε 1-2% στο γενικό πληθυσμό, σε 12% σε άτομα με ιδιοπαθή υπέρταση και σε 25% σε άτομα στα οποία η ιδιοπαθής υπέρταση εμφανίζεται σε ηλικία μικρότερη των 60 ετών.

Γ. Αντιυπερτασικά φάρμακα και δυσλιπιδαιμία
Η αντιυπερτασική αγωγή έχει ως αποτέλεσμα μία σημαντική μείωση της επίπτωσης της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων και της νεφρικής ανεπάρκειας. Ωστόσο, η επίδραση της αντιυπερτασικής αγωγής στην επίπτωση της στεφανιαίας νόσου είναι σχετικά μικρή.
Αρκετές θεωρίες έχουν διατυπωθεί για να εξηγήσουν την περιορισμένη αποτελεσματικότητα της αντιυπερτασικής αγωγής όσον αφορά τη μείωση των στεφανιαίων συμβαμάτων. Στις περισσότερες μελέτες χρησιμοποιήθηκαν αντιυπερτασικά φάρμακα που έχουν δυσμενή επίδραση στο μεταβολισμό των υδατανθράκων και λιπιδίων, όπως διουρητικά και β-αποκλειστές. Είναι λοιπόν πολύ πιθανό η ευνοϊκή επίδραση αυτών των φαρμάκων που οφείλεται στη μείωση της ΑΠ, να εξουδετερώνεται, τουλάχιστον έως ένα βαθμό, από τη δυσμενή τους επίδραση στα επίπεδα των μεταβολικών παραμέτρων. Έτσι, σε ασθενείς με δυσλιπιδαιμία συνιστάται η χορήγηση φαρμάκων που δεν επιρεάζουν το μεταβολισμό των λιπιδίων και τα επίπεδα των λιπιδαιμικών παραμέτρων με την ελπίδα ότι αυτή η θεραπευτική παρέμβαση θα αυξήσει τα μακροχρόνια οφέλη της αντιυπερτασικής αγωγής.

i. Διουρητικά
Πολλές μελέτες έδειξαν ότι τα θειαζιδικά διουρητικά έχουν δυσμενή επίδραση στο μεταβολισμό των λιπιδίων και λιποπρωτεϊνών. Πράγματι τα φάρμακα αυτά αυξάνουν τα επίπεδα της ολικής και LDL χοληστερόλης καθώς και των τριγλυκεριδίων και μειώνουν τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης. Η δυσμενής επίδραση των διουρητικών στα επίπεδα των λιπιδαιμικών παραμέτρων, όπως άλλωστε και οι υπόλοιπες ανεπιθύμητες ενέργειες αυτών των φαρμάκων, είναι δοσοεξαρτώμενη. Πράγματι, η χορήγηση μικρών δόσεων (π.χ. 12,5 mg υδροχλωροθειαζίδης ή ισοδύναμων δόσεων των άλλων φαρμάκων της ίδιας ομάδας) προκαλεί μικρή μόνο μεταβολή των τιμών των λιπιδαιμικών παραμέτρων. Η επίδραση των θειζιδικών διουρητικών στο μεταβολισμό των λιπιδίων εξαρτάται επίσης και από το συγκεκριμένο φάρμακο. Αρκετές μελέτες έδειξαν ότι η χορήγηση ινδαπαμίδης (2,5 mg/ημέρα) δεν προκαλεί σημαντική αύξηση των επιπέδων της χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων του πλάσματος. Ωστόσο, άλλες μελέτες δεν επιβεβαίωσαν την ουδέτερη επίδραση της ινδαπαμίδης στο λιπιδαιμικό προφίλ. Πρέπει επίσης να αναφερθεί ότι η χορήγηση θειαζιδικών διουρητικών σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες δεν προκαλεί σημαντική μεταβολή των τιμών των λιπιδαιμικών παραμέτρων. Οι γυναίκες αυτές έχουν υψηλά επίπεδα οιστρογόνων, τα οποία αυξάνουν τη δραστηριότητα των LDL υποδοχέων και τον καταβολισμό των LDL και έτσι εξουδετερώνουν τη δυσμενή επίδραση των διουρητικών στο μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών.
Η δυσμενής επίδραση των διουρητικών στα επίπεδα των λιπιδίων του πλάσματος δεν φαίνεται να μειώνεται με την πάροδο του χρόνου. Πράγματι, η χορήγηση 50mg υδροχλωροθειαζίδης είχε ως αποτέλεσμα μία σημαντική αύξηση των τιμών των λιπιδαιμικών παραμέτρων που διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης (42 μήνες). Μία σχετικά πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι ο τρόπος ανάλυσης των δεδομένων μπορεί επίσης να επηρεάσει την αξιολόγηση των αποτελεσμάτων των μελετών που επιχειρούν να μελετήσουν τη μακροχρόνια επίδραση των θειαζιδικών διουρητικών στο μεταβολισμό των λιπιδίων. Πράγματι, όταν η ανάλυση των δεδομένων έγινε λαμβάνοντας υπόψη μόνο τα άτομα που συνέχισαν τη θεραπεία με διουρητικά κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης (actual on therapy experience), η αύξηση των τιμών των λιπιδαιμικών παραμέτρων μετά τη χορήγηση των θειαζιδικών διουρητικών ήταν εμφανής καθ’ όλη τη διάρκεια της παρακολούθησης (5 έτη). Αντίθετα, όταν η ανάλυση των δεδομένων έγινε λαμβάνοντας υπόψη την αρχική συνταγογράφηση ανεξάρτητα από τη συνέχιστη της θεραπείας κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης (intention to treat method), η δυσμενής επίδραση των διουρητικών φαίνεται να μειώνεται με την πάροδο του χρόνου.
Η μακροχρόνια δυσμενής επίδραση των διουρητικών στα επίπεδα των λιπιδίων του πλάσματος επιβεβαιώνεται από μία πρόσφατη μετα-ανάλυση 474 μελετών στις οποίες συμμετείχαν 65.000 υπερτασικοί ασθενείς. Η μετα-ανάλυση αυτή έδειξε ότι τα διουρητικά αυξάνουν τα επίπεδα της χοληστερόλης κατα 5mg/dl (95% όρια αξιοπιστίας 3,5 - 7mg/dl).Η αύξηση αυτή είναι δοσοεξαρτώμενη και αφορά κυρίως τα άτομα της μαύρης φυλής. Η μακροχρόνια δυσμενής επίδραση των διουρητικών στο μεταβολισμό των λιπιδίων επίσης επιβεβαιώνεται από μελέτες στις οποίες διακόπηκε η χορήγηση αυτών των φαρμάκων. Σε μία μελέτη η διακοπή της χορήγησης της υδροχλωροθειαζίδης (μέση δόση 51mg/ημέρα) ύστερα από θεραπεία 5,2 ετών σε 23 υπερτασικούς ασθενείς είχε ως αποτέλεσμα μία κατά 7% μείωση των επιπέδων της ολικής χοληστερόλης και μία κατά 12% μείωση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης. Τέλος, ανάλυση των δεδομένων των μεγάλων μελετών (MRFIT και HDFP) έδειξε ότι τα άτομα που έπαιρναν θειαζιδικά διουρητικά για 5-6 έτη δεν εμφάνισαν εκείνη τη μείωση των επιπέδων της ολικής χοληστερόλης η οποία οφείλεται στη διαιτητική παρέμβαση. Δηλαδή με άλλα λόγια η θεραπεία με διουρητικά μπορεί να ελαττώσει σημαντικά την αποτελεσματικότητα της υπολιπιδαιμικής δίαιτας όσον αφορά τη μείωση των τιμών των λιπιδαιμικών παραμέτρων.
Οι μηχανισμοί της δυσμενούς επίδρασης των διουρητικών στο μεταβολισμό των λιπιδίων δεν είναι ξεκαθαρισμένοι. Τα φάρμακα αυτά, ιδιαίτερα όταν χορηγηθούν σε υψηλές δόσεις, αυξάνουν τη δραστηριότητα του συμπαθητικού νευρικού συστήματος (ΣΝΣ) και τα επίπεδα των κατεχολαμινών του πλάσματος. Η αύξηση αυτής της δραστηριότητας του ΣΝΣ διεγείρει τη λιπόλυση και την απελευθέρωση ελεύθερων λιπαρών οξέων από το λιπώδη ιστό. Τα λιπαρά οξέα στα ηπατοκύτταρα αποτελούν υπόστρωμα για τη σύνθεση τριγλυκεριδίων και στη συνέχεια για την ηπατική παραγωγή και έκκριση των VLDL, οι οποίες στην κυκλοφορία μετατρέπονται σε LDL. Επιπρόσθετα, τα φάρμακα αυτά μειώνουν την ευαισθησία των περιφερικών ιστών στη δράση της ινσουλίνης. Η αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης και η επακολουθούσα υπερινσουλιναιμία επηρεάζουν το μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών με αποτέλεσμα αύξηση των τριγλυκεριδίων και των VLDL και μείωση των υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (HDL) και της HDL χοληστερόλης. Οι VLDL μετατρέπονται γρήγορα στην κυκλοφορία σε LDL, εφόσον η δραστηριότητα της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης είναι φυσιολογική.
Ένας περιορισμένος αριθμός μελετών έδειξε ότι η φουροσεμίδη αυξάνει τα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης και μειώνει τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης. Ωστόσο, η οξεία χορήγηση φουροσεμίδης προκαλεί σημαντικού βαθμού αιμοσυμπύκνωση διάρκειας ολίγων ωρών. Η μείωση αυτή του ενδαγγειακού όγκου επίσης επηρεάζει τα επίπεδα των λιπιδαιμικών παραμέτρων. Πράγματι, πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι η οξεία χορήγηση φουροσεμίδης είχε ως αποτέλεσμα σημαντική μείωση του ενδαγγειακού όγκου και παράλληλα αύξηση των τιμών των λιπιδίων του πλάσματος, η οποία συσχετίζονταν με τη μείωση του ενδαγγειακού όγκου. Το εύρημα αυτό υποδηλώνει ότι οι τιμές των λιπιδαιμικών παραμέτρων σε ασθενείς που παίρνουν φουροσεμίδη πρέπει να προσδιορίζονται είτε πριν τη χορήγηση της φουροσεμίδης είτε τουλάχιστον 8 ώρες μετά τη χορήγησή της, έτσι ώστε να εξουδετερωθεί η επίδραση του φαρμάκου στο ισοζύγιο του όγκου.
Υπάρχουν πολύ λίγα δεδομένα για την επίδραση των καλιοσυντηρητικών διουρητικών στο μεταβολισμό των λιπιδίων. Στις περισσότερες μελέτες δεν παρατηρείται σημαντική μεταβολή των τιμών των λιπιδαιμικών παραμέτρων μετά τη χορήγηση αυτών των φαρμάκων.

ii. β-αποκλειστές
Οι β-αποκλειστές αποτελούν φάρμακα πρώτης επιλογής για την αντιμετώπιση της υπέρτασης. Επιπρόσθετα, τα φάρμακα αυτά έχουν καρδιοπροστατευτικές δράσεις ιδιαίτερα σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο. Πράγματι, η χορήγηση αυτών των φαρμάκων σε μετεμφραγματικούς ασθενείς έχει ως αποτέλεσμα μία σημαντική μείωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνητότητας. Ωστόσο, οι β-αποκλειστές έχουν δυσμενή επίδραση στο μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών και αυξάνουν τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων ενώ ταυτόχρονα μειώνουν τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης. Η δυσμενής επίδραση των β-αποκλειστών στο λιπιδαιμικό προφίλ διατηρείται κατά τη διάρκεια μακρόχρονης θεραπείας. Η μεγαλύτερη αύξηση των τριγλυκεριδίων και η μεγαλύτερη μείωση της HDL χοληστερόλης παρατηρείται μετά τη χορήγηση των μη καρδιοεκλεκτικών β-αποκλειστών (π.χ. της προπρανολόλης). Οι καρδιοεκλεκτικοί β-αποκλειστές (ατενολόλη, μετοπρολόλη, βηταξολόλη) προκαλούν μικρότερες μεταβολές των τιμών των λιπιδαιμικών παραμέτρων σε σύγκριση με την προπρανολόλη. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον έχουν τα αποτελέσματα μιας σχετικά πρόσφατης μελέτης, η οποία έδειξε ότι η χορήγηση βισοπρολόλης, που θεωρείται ο πιο καρδιοεκλεκτικός β-αποκλειστής, δεν προκάλεσε σχεδόν καμιά μεταβολή των τιμών των τριγλυκεριδίων και της HDL χοληστερόλης. Αντίθετα η χορήγηση τόσο της ατενολόλης όσο κυρίως της προπρανολόλης είχε ως αποτέλεσμα σημαντική αύξηση των τριγλυκεριδίων και μείωση των επιπέδων της HDL χοληστερόλης.
Οι β-αποκλειστές που έχουν ενδογενή συμπαθομιμητική δράση (π.χ. η πινδολόλη) δεν επηρεάζουν σημαντικά τα επίπεδα των λιπιδίων. Ορισμένες μελέτες έδειξαν ότι η πινδολόλη αυξάνει τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης. Η αύξηση αυτή μπορεί να συσχετίζεται με την αύξηση της HDL χοληστερόλης που παρατηρείται μετά τη χορήγηση φαρμάκων, όπως η τερβουταλίνη, που διεγείρουν τους β-υποδοχείς. Τέλος, η σελιπρολόλη, η οποία είναι ένας καρδιοεκλεκτικός β-αποκλειστής με ενδογενή συμπαθομιμητική δράση που ταυτόχρονα διεγείρει του β2 υποδοχείς και αποκλείει τους μετασυναπτικούς α2 υποδοχείς, έχει ευνοϊκή επίδραση στο μεταβολισμό των λιπιδίων. Αρκετές μελέτες έδειξαν ότι η χορήγηση αυτού του φαρμάκου, που αξίζει να σημειωθεί ότι είναι ένα ήπιο αντιυπερτασικό φάρμακο, μειώνει τα επίπεδα της ολικής και LDL χοληστερόλης καθώς και των τριγλυκεριδίων και αυξάνει τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον έχει η καρβεντιλόλη, η οποία είναι ένας μη καρδιοεκλεκτικός β-αποκλειστής που ταυτόχρονα εκλεκτικά αποκλείει τους α1 υποδοχείς. Επιπρόσθετα, η καρβεντιλόλη έχει ισχυρές αντιοξειδωτικές δράσεις και εμποδίζει την οξείδωση των λιπιδίων. Πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι η καρβεντιλόλη σε αντίθεση με την ατενολόλη βελτιώνει τις παραμέτρους του μεταβολισμού των υδατανθράκων και λιπιδίων σε διαβητικούς ασθενείς.
Η δυσμενής επίδραση των β-αποκλειστών στο μεταβολισμό των πλούσιων σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεϊνών μπορεί να επηρεάζει τη διανομή των υποκλασμάτων των LDL. Πράγματι, οι Superko και συν έδειξαν ότι ασθενείς που έπαιρναν β-αποκλειστές (καρδιοεκλεκτικούς και μη καρδιοεκλεκτικούς) είχαν αυξημένες συγκεντρώσεις των αθηρωγόνων μικρών πυκνών LDL, σε σύγκριση με άτομα που δεν έπαιρναν β-αποκλειστές.
Η δυσμενής επίδραση των β-αποκλειστών στο μεταβολισμό των λιπιδίων μπορεί να οφείλεται στον αποκλεισμό των β-υποδοχέων που συνοδεύεται από αντιρροπιστική αύξηση του α-αδρενεργικού τόνου. Η αύξηση αυτή μειώνει τη δραστηριότητα της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης και τον καταβολισμό των πλούσιων σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεϊνών με επακόλουθο αύξηση των τριγλυκεριδίων και μείωση των επιπέδων της HDL χοληστερόλης. Κινητικές μελέτες του μεταβολισμού των λιπιδίων έδειξαν ότι ασθενείς που έπαιρναν β-αποκλειστές είχαν μειωμένη ικανότητα καταβολισμού ενός φορτίου λίπους σε σύγκριση με άτομα που δεν έπαιρναν β-αποκλειστές. Παράλληλα οι β-αποκλειστές μειώνουν την ευαισθησία των περιφερικών ιστών στη δράση της ινσουλίνης. Η αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης έχει ως αποτέλεσμα τη περαιτέρω μείωση της δραστηριότητας της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης αλλά και την αύξηση της ηπατικής παραγωγής πλούσιων σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεϊνών (VLDL). Η πινδολόλη αυξάνει τη δραστηριότητα της λεκιθινο-χολεστερο-ακυλ τρανσφεράσης και έτσι αυξάνει τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης.
Η ακριβής σημασία της δυσμενούς επίδρασης των β-αποκλειστών στο μεταβολισμό των λιπιδίων δεν είναι ξεκαθαρισμένη. Η αύξηση των τριγλυκεριδίων δεν αποτελεί αντένδειξη για τη χορήγηση αυτών των φαρμάκων, ιδιαίτερα σε άτομα που αναμένεται να ωφεληθούν από τη θεραπεία. Ωστόσο, απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή στη χορήγηση β-αποκλειστών σε ασθενείς με υποκείμενη γενετική ή επίκτητη υπερτριγλυκεριδαιμία, διότι υπάρχει αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης βαριάς υπερτριγλυκεριδαιμίας με αποτέλεσμα οξεία παγκρεατίτιδα.

iii. α-αποκλειστές
Οι α-αποκλειστές αποτελούν τη μοναδική κατηγορία αντιυπερτασικών φαρμάκων που ασκούν ευνοϊκή επίδραση στο μεταβολισμό των λιπιδίων. Πράγματι, πολλές μελέτες έδειξαν ότι οι α-αποκλειστές (πραζοσίνη, δοξαζοσίνη, τεραζοσίνη) μειώνουν σημαντικά τα επίπεδα της ολικής και LDL χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων και αυξάνουν τα επίπεδα της ΗDL χοληστερόλης. Τα φάρμακα αυτά αυξάνουν τη δραστηριότητα της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης και επομένως τον καταβολισμό των πλούσιων σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεϊνών. Η επιτάχυνση του καταβολισμού αυτών των λιποπρωτεϊνών μπορεί να εξηγήσει τη μείωση των τριγλυκεριδίων και την αύξηση των επιπέδων της HDL χοληστερόλης που παρατηρείται μετά τη χορήγηση αυτών των φαρμάκων. Η μείωση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης πιθανά οφείλεται σε επιτάχυνση του καταβολισμού των LDL. Πράγματι, υπάρχουν πειραματικά δεδομένα που δείχνουν ότι η δοξαζοσίνη αυξάνει τη δραστηριότητα των LDL υποδοχέων και τον καταβολισμό των LDL.. Επιπρόσθετα, οι α-αποκλειστές έχουν ευνοϊκή επίδραση στο μεταβολισμό των υδατανθράκων. Πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι η δοξαζοσίνη αυξάνει την ευαισθησία των περιφερικών ιστών στη δράση της ινσουλίνης και μειώνει τα επίπεδα των ολικών και VLDL τριγλυκεριδίων. Η μείωση αυτή συσχετίζονταν με την αύξηση της δραστηριότητας της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης και την αύξηση της ικανότητας καταβολισμού ενός φορτίου λίπους. Αντίθετα, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές μεταβολές όλων αυτών των μεταβολικών παραμέτρων μετά τη χορήγηση εναλαπρίλης.

iv. Αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου, ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνσης και ανταγωνιστές Ca++
Οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου, οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης και οι ανταγωνιστές Ca++ δεν επηρεάζουν τα επίπεδα των λιπιδαιμικών παραμέτρων. Ωστόσο, η χορήγηση λοσαρτάνης είχε ως αποτέλεσμα μία σημαντική κατά 9% μείωση των επιπέδων της χοληστερόλης σε ασθενείς με διαστολική υπέρταση και νεφρωσικό σύνδρομο. Η ευνοϊκή αυτή επίδραση του φαρμάκου πιθανά οφείλεται στη μείωση της πρωτεϊνουρίας που παρατηρήθηκε μετά τη χορήγηση της λοσαρτάνης.
Πρέπει να αναφερθεί ότι η αγγειοτενσίνη II διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην οξείδωση των LDL. Μελέτες έδειξαν ότι οι LDL των υπερτασικών ασθενών έχουν αυξημένη ευαισθησία στην οξείδωση σε σύγκριση με LDL νορματασικών ασθενών. Οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου, πιθανά μειώνοντας τη σύνθεση της αγγειοτενσίνης II, μειώνουν την ευαισθησία στην οξείδωση των LDL των υπερτασικών ασθενών. Επιπρόσθετα, η αγγειοτενσίνη ΙΙ διεγείρει τη βιοσύνθεση χοληστερόλης σε μακροφάγα και επομένως αυξάνει τη συσσώρευση χοληστερόλης στα μακροφάγα και τη σύνθεση αφρωδών κυττάρων. Η δράση αυτή της αγγειοτενσίνης II συσχετίζεται με τον ΑΤ1 υποδοχέα της και μπορεί να εξουδετερωθεί με τη χορήγηση λοσαρτάνης. Τέλος, η αγγειοτενσίνη II διαμέσου του ΑΤ1 υποδοχέα επάγει την παραγωγή ελεύθερων ριζών οξυγόνου. Η υπερχοληστερολαιμία αυξάνει τη δραστηριότητα των ΑΤ1 υποδοχέων με αποτέλεσμα αυξημένη παραγωγή ελεύθερων ριζών οξυγόνου και δυσλειτουργία του ενδοθηλίου. Η χορήγηση ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II (Bay-10-6734) είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της παραγωγής ελευθέρων ριζών οξυγόνου και τη βελτίωση της λειτουργίας του ενδοθηλίου σε υπερχοληστερολαιμικά κουνέλια.

ν. Κεντρικώς δρώντα φάρμακα
Τα κεντρικώς δρώντα φάρμακα επίσης δεν επηρεάζουν το μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών και τα επίπεδα των λιπιδαιμικών παραμέτρων. Πολύ πρόσφατα μελετήσαμε την επίδραση της μοξονιδίνης στο λιπιδαιμικό προφίλ ασθενών με ιδιοπαθή υπέρταση. Η μελέτη μας έδειξε ότι το φάρμακο όχι μόνο δεν επηρεάζει τα επίπεδα των λιπιδίων και λιποπρωτεϊνών αλλά και τη διανομή των υποκλασμάτων των LDL και την ευαισθησία αυτών των υποκλασμάτων στην οξείδωση.

Δ. Θεραπευτική προσέγγιση ασθενών με υπέρταση και δυσλιπιδαιμία
Η σύγχρονη αντίληψη για την αντιμετώπιση ασθενών με υπέρταση και δυσλιπιδαιμία υποστηρίζει την επιθετική αντιμετώπιση και των δύο καταστάσεων (πίνακας 2).
Σύμφωνα με τα αποτελέσματα παρεμβατικών μελετών πρωτογενούς και δευτερογενούς πρόληψης, στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν στατίνες, το κλινικό όφελος από τη χορήγηση υπολιπιδαιμικής αγωγής φαίνεται ότι είναι το ίδιο σημαντικό τόσο στα νορμοτασικά άτομα όσο και σε υπερτασικούς ασθενείς. Έτσι, υπολιπιδαιμική θεραπεία πρέπει να συστήνεται σε κάθε ασθενή με υπέρταση και υπερλιπιδαιμία, καθώς και σε ασθενείς αυξημένου κινδύνου (high risk, βλ. Εισαγωγή) για την εμφάνιση πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου.
Πριν από κάθε θεραπευτική παρέμβαση πρέπει να γίνεται εκτίμηση του συνολικού κινδύνου (global risk factor assessment) και να προσδιορίζονται οι λιπιδαιμικές παράμετροι, καθώς και τα επίπεδα της γλυκόζης στο πλάσμα. Επιπρόσθετα, πρέπει να δίνονται οι απαραίτητες οδηγίες/συμβουλές σχετικά με την αλλαγή τρόπου ζωής και την τροποποίηση των άλλων παραγόντων κινδύνου που συχνά συνυπάρχουν. Συγκεκριμένα, συνιστάται μείωση του σωματικού βάρους, μείωση της κατανάλωσης κορεσμένων ζωικών λιπών, χοληστερόλης και άλατος, περιορισμός της κατανάλωσης οινοπνεύματος, καθώς και αύξηση της σωματικής δραστηριότητας με την εφαρμογή ενός τακτικού προγράμματος αερόβιας άσκησης (π.χ. βάδισμα, ελαφρό τρέξιμο, κολύμβηση).

i. Υπολιπιδαιμικοί παράγοντες
Σε ασθενείς με υπέρταση και δυσλιπιδαιμία έχουν χρησιμοποιηθεί με επιτυχία διάφοροι υπολιπιδαιμικοί παράγοντες. Στην κλινική πράξη, τα φάρμακα πρώτης εκλογής σε ασθενείς που έχουν αυξημένα επίπεδα ολικής και LDL-χοληστερόλης είναι οι στατίνες. Αντίθετα, σε ασθενείς με υπερτριγλυκεριδαιμία προτιμάται η χορήγηση φιβρατών.
Ωστόσο, απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή στη χορήγηση υπολιπιδαιμικών φαρμάκων σε υπερτασικούς ασθενείς:
- Η χολεστυραμίνη μειώνει την απορρόφηση των διουρητικών και της προπρανολόλης και μπορεί να επιτείνει τη δυσκοιλιότητα που προκαλούν οι ανταγωνιστές των διαύλων του ασβεστίου.
- Το νικοτινικό οξύ μπορεί να επιτείνει την υπεργλυκαιμική δράση των διουρητικών.
- Οι φιβράτες αυξάνουν τον κίνδυνο ραβδομυόλυσης, ιδιαίτερα σε ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας.
Επιπρόσθετα, η χορήγηση στατινών σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιυπερτασικά φάρμακα που αναστέλλουν το κυττόχρωμα CYP 3A4, όπως η μιμπεφραδίλη, η διλτιαζέμη και η βεραπαμίλη, έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων των στατινών στο πλάσμα και δυνητικά την αύξηση της επίπτωσης ανεπιθύμητων ενεργειών (π.χ. μυοπάθειας).
ii. Επίδραση της μείωσης της χοληστερόλης στα επίπεδα της αρτηριακής πίεσης.
Σημαντικός αριθμός μελετών που δημοσιεύθηκαν πρόσφατα έδειξε ότι η μείωση των συγκεντρώσεων της χοληστερόλης (είτε με την εφαρμογή υγιεινοδιαιτητικών μέτρων είτε παρεμβατικά με τη χορήγηση φαρμάκων) έχει ως αποτέλεσμα μια σημαντική μείωση των επιπέδων της αρτηριακής πίεσης. Πράγματι, έχει βρεθεί ότι μείωση της χοληστερόλης στο πλάσμα κατά 25-80 mg/dl οδηγεί σε μείωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης (ΣΑΠ) κατά 1.3-6mmHg και της διαστολικής αρτηριακής πίεσης (ΔΑΠ) κατά 0,7-3,5 mmHg.
Σχετικά πρόσφατα δημοσιεύτηκαν τα αποτελέσματα δύο μελετών που εκτίμησαν την επίδραση της χορήγησης στατινών στα επίπεδα της αρτηριακής πίεσης. Συγκεκριμένα, 30 υπερχοληστερολαιμικοί υπερτασικοί ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να πάρουν αγωγή με εναλαπρίλη ή σιμβαστατίνη για 14 εβδομάδες συνδυασμό των δύο φαρμάκων για 14 εβδομάδες. Σύμφωνα με τα ευρήματα της μελέτης, η μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη οδήγησε σε μικρή, αλλά σημαντική, μείωση της ΔΑΠ (-5% vs. -10% μετά τη χορήγηση εναλαπρίλης). Επίσης, σε μια διπλή-τυφλή μελέτη ελεγχόμενη με τη χορήγηση εικονικού φαρμάκου, η χορήγηση πραβαστατίνης (20-40 mg/ημέρα) σε 25 ασθενείς με μέτρια υπερχοληστερολαιμία και υπέρταση χωρίς αγωγή είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση των επιπέδων της ολικής και της LDL-χοληστερόλης (-40mg/dl, p<0.001), καθώς και τη μείωση τόσο της ΣΑΠόσο και της ΔΑΠ (-8mgHg και -5mmHg, αντίστοιχα; p<0.001).

Ε. Συμπεράσματα - Σχόλια
Υπάρχουν σήμερα επαρκή δεδομένα που δείχνουν ότι η επιτυχής αντιμετώπιση τόσο της αρτηριακής υπέρτασης όσο και της δυσλιπιδαιμίας συσχετίζεται με σημαντικό κλινικό όφελος (που εκφράζεται με τη μείωση της στεφανιαίας, αλλά και της ολικής θνητότητας). Η εκτίμηση του συνολικού κινδύνου (globak risk factor assessment) και η προσήλωση σε συγκεκριμένους θεραπευτικούς στόχους (treat to target) σύμφωνα με τις τρέχουσες οδηγίες συνιστούν τις θεμελιώδεις αρχές μιας εξατομικευμένης θεραπευτικής προσέγγισης και αντιμετώπισης.
Στην κλινική πράξη ορισμένα σημεία χρειάζονται ιδιαίτερη έμφαση:
- Οι ασθενείς που βρίσκονται σε υπολιπιδαιμική αγωγή ωφελούνται από τη χορήγηση αντιυπερτασικής αγωγής, ανεξάρτητα από το είδος του αντιυπερτασικού φαρμάκου.
- Σε ασθενείς με οριακές τιμές λιπιδαιμικών παραμέτρων είναι προτιμότερη η χορήγηση αντιυπερτασικών φαρμάκων που δεν επηρεάζουν το μεταβολισμό των λιπιδίων και των υδατανθράκων.
- Τα διουρητικά και οι β-αποκλειστές πρέπει να χορηγούνται όταν υπάρχουν σοβαρές ενδείξεις για τη χρήση τους: οι β-αποκλειστές έχουν ένδειξη σε μετεμφραγματικούς ασθενείς και τα διουρητικά σε ασθενείς με νατριοευαίσθητη υπέρταση.
- Στους ασθενείς υψηλού κινδύνου που βρίσκονται σε αγωγή με β-αποκλειστές ή/και διουρητικά συνιστάται ο τακτικός προσδιορισμός των λιπιδαιμικών παραμέτρων.
- Η εφαρμογή υγιεινοδιαιτητικών μέτρων και η αλλαγή του τρόπου ζωής (διακοπή του καπνίσματος, μείωση του σωματικού βάρους, αύξηση της σωματικής δραστηριότητας) κατέχουν σημαντική θέση στην προσπάθεια μείωσης του συνολικού καρδιαγγειακού κινδύνου. Τέλος, πρέπει να τονιστεί ότι η διαιτητική παρέμβαση αμβλύνει ή/και μειώνει την υπερλιπιδαιμική δράση των διουρητικών.
Βιβλιογραφία
1. Ames RP, Hill P. Antihypertensive therapy and the risk of coronary heart disease. J Cardiovasc Pharmacol 4 1982; (suppl 2) 206-212.
2. Ames RP. The effects of antihypertensive drugs on serum lipids and lipoproteins. 1. Diuretics. Drugs 1986; 32: 260-278.
3. Andersson PR, Lithell H. Metabolic effects of doxazosin and enalapril in hypertriglyceridemic, hypertensive men. Relationship to changes in skeletal muscle blood flow. AJH 1996; 9: 323-333.
4. Anonymous. Effects of treatment on morbidity in hypertension. II. Results in patients with diastolic blood pressure averaging 90 through 114 mmHg. JAMA 1970; 213: 1143-1152.
5. Anonymous. Five-year findings of the hypertension detection and follow-up program. I.Reduction in mortality of persons with high blood pressure, including mild hypertension. Hypertension Detection and Follow-up Program Cooperative Group. JAMA 1979; 242: 2562-2571.
6. Anonymous. Multiple risk factor intervention trial: Risk factor changes and mortality results. Multiple risk factor intervention trial research group. JAMA 1982; 248: 1465-1477.
7. Chait A, Brunzell JD. Chylomicronemia syndrome. Adv Intern Med 1992; 37: 249-273.
8. Collins R et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2. Short-term reductions in blood pressure: overview of randomized drug trials in their epidemiological context. Lancet 1990; 335: 827-838.
9. Day JL, Metacalfe J, Simpson CN. Adrenergic mechanisms in control of plasma lipid concentrations. Br Med J 1982; 284: 1145-1152.
10. Derfler K, Hayde M, Heinz G, et al. Decreased postherapin lipolytic activity in renal transplant recipients with cyclosporin. A Kidney Int 1988; 318: 47-48.
11. Elisaf M, Pertis C, Bairactari E, et al. The effect of moxonidine on plasma lipid profile and on LDL subclass distribution. J Hum Hyperten 1999; 13: 781-785.
12. Elliott WJ. Glucose and cholesterol elevations during thiazide therapy: Intention -to treat- versus actual on-therapy experience. Am J Med 1995; 99: 261-269.
13. Falch DK, Schreiner a. The effect of spironolactone on lipid, glucose and uric acid levels in blood dur

 

<< Επιστροφή