Η ρύθμιση του εξωκυτταρίου όγκου - Ε. Κουλουρίδης Διευθυντής Μονάδας Τεχνητού Νεφρού, Γ.Ν.Ν. Κέρκυρας : | 16/3/2009 1:03:48 μμ

<< Επιστροφή



Η ρύθμιση του εξωκυτταρίου όγκου

Εισαγωγή
Οι μηχανισμοί ρύθμισης του Εξωκυτταρίου Όγκου αποτελούν εδώ και δεκαετίες ανοικτό πεδίο έρευνας για πολλούς ερευνητές. Παρά την ογκώδη βιβλιογραφία που υπάρχει στην διάθεση του κάθε μελετητή υπάρχουν ακόμη και σήμερα αρκετές σκοτεινές πτυχές του θέματος, ιδίως σε ότι αφορά την ογκορύθμιση επί ορισμένων παθολογικών καταστάσεων.
Η δυσκολία της μελέτης και κατανόησης του φαινομένου της ογκορύθμισης πηγάζει από το γεγονός οτι το σύστημα "αντίληψης" ερεθισμάτων, επεξεργασίας και εκτέλεσης εντολών, το οποίο διαθέτει ο οργανισμός, παρουσιάζει ιδιαίτερη πολυπλοκότητα, αλληλεξάρτηση και επικάλυψη όσον αφορά την ιεράρχηση των ερεθισμάτων και την ανταπόκριση του συστήματος σε διάφορα επίπεδα1.
Την πολυπλοκότητα του παραπάνω φαινομένου εκφράζει σαφέστατα η τοποθέτηση των Gauer και Henry2 οι οποίοι γράφουν: " Όταν μιλάμε για ρύθμιση του όγκου του αίματος δεν εννοούμε την άκαμπτη ομοιόσταση ενός δεδομένου όγκου αλλά την συνεχή αναπροσαρμογή του όγκου αίματος, που απαιτείται για την εξασφάλιση της πληρότητας ενός συνεχώς μεταβαλλόμενου μεγέθους αγγειακού δικτύου, σε τρόπο ώστε να εξασφαλίζεται, κάθε στιγμή, ικανοποιητική πλήρωση της αριστεράς κοιλίας".
Είναι γνωστό οτι εξέχουσα θέση στην διαδικασία ρύθμισης του εξωκυτταρίου όγκου παίζει ο νεφρός, την γνώση αυτή την συναντάμε στην βιβλιογραφία από το 1909 όπου ο Starling2a έγραφε: " Στον νεφρό συναντάμε ένα όργανο του οποίου η λειτουργία, με την ευρεία έννοια, είναι η ρύθμιση του ποσού και της σύστασης των υγρών του σώματος, μία ρύθμιση την οποία είναι σε θέση να επιτελεί μέσω της ευαισθησίας του στην ανίχνευση ακόμη και ελαχίστων μεταβολών της σύστασης και του ποσού του αίματος που κυκλοφορεί μέσα στα αγγεία του ".
Όπως όλα τα βιολογικά συστήματα του οργανισμού έτσι και το σύστημα ογκορύθμισης για να μπορέσει να λειτουργήσει αποτελεσματικά χρειάζεται την συνεχή "αντίληψη" των μεταβολών μίας συγκεκριμένης παραμέτρου και βάσει των μεταβολών αυτών να ρυθμίζει την ανταπόκρισή του έτσι ώστε να επιτυγχάνεται η λυσιτελής λειτουργία του στα πλαίσια που του έχει καθορίσει η φύση.
Η παράμετρος στην οποία βασίζεται η λειτουργία του συστήματος ογκορύθμισης φαίνεται οτι είναι ο Δραστικός Όγκος Αίματος (Effective Blood Volume). Η παράμετρος αυτή είναι ένα υποθετικό μέγεθος το οποίο αντικατοπτρίζει την ανά πάσα στιγμή "κατάσταση πληρότητας" του αρτηριακού σκέλους της κυκλοφορίας και ορίζεται ως το πηλίκο του ολικού όγκου αίματος προς την διατασιμότητα των αγγείων. Ο όρος χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά από τον Peters3 το 1948 και ορίστηκε ως "το μέρος εκείνο του όγκου αίματος στο οποίο το σύστημα ογκορύθμισης του οργανισμού ανταποκρίνεται προκαλώντας αύξηση της επαναρρόφησης νατρίου και νερού από τους νεφρούς σε καταστάσεις καρδιακής και ηπατικής ανεπάρκειας ακόμη και εάν ο ολικός όγκος αίματος και πλάσματος είναι αυξημένος".
Η βασική αντίληψη του παραπάνω ορισμού ισχύει μέχρι σήμερα και παρά το γεγονός οτι ο Δραστικός Όγκος Αίματος ( Δ.Ο.Α. ) είναι μη μετρούμενο μέγεθος παίζει καθοριστικό ρόλο στην διαδικασία ογκορύθμισης αφού το καθοριστικό όργανο της τελικής αποκατάστασης των διαταραχών του όγκου, δηλαδή ο νεφρός, τροποποιεί την επαναρρόφηση νατρίου και νερού ανάλογα με τις μεταβολές του Δ.Ο.Α..
Έτσι σε καταστάσεις μείωσης του Δ.Ο.Α. μειώνεται δραστικά η αποβολή νατρίου από τους νεφρούς ( < 15 mEq/L ), ενώ το αντίθετο συμβαίνει σε καταστάσεις αύξησης του Δ.Ο.Α.. Τα παραπάνω ισχύουν εφ όσον δεν υπάρχει υποκείμενη νεφρική νόσος, λήψη διουρητικών η αμφοτερόπλευρη αγγειακή νόσος των νεφρών.
Έχει αποδειχθεί οτι ο Δ.Ο.Α. είναι μέγεθος ανεξάρτητο από τις άλλες αιμοδυναμικές παραμέτρους της κυκλοφορίας όπως ο όγκος του πλάσματος, η καρδιακή παροχή κ.λ.π.. Είναι γνωστό π.χ. οτι σε τελικό στάδιο καρδιακής ανεπάρκειας μειώνεται δραματικά η απέκκριση νατρίου από τους νεφρούς παρά το γεγονός οτι ο οργανισμός παρουσιάζει υπέρμετρη αύξηση του εξωκυτταρίου όγκου ( οιδήματα, ασκίτης, πλευριτικό υγρό ). Το παράδοξο αυτό, κατ' αρχάς , φαινόμενο εξηγείται απλά από το γεγονός οτι επί καρδιακής ανεπάρκειας η μείωση της καρδιακής παροχής, συνεπεία της ανεπάρκειας της καρδιακής αντλίας , οδηγεί σε μείωση του Δ.Ο.Α. και συνεπώς σε αύξηση της επαναρρόφησης νατρίου και νερού από τους νεφρούς σε μία προσπάθεια αποκατάστασης της διαταραγμένης αιμάτωσης των ιστών.
Από όσα αναφέρθηκαν παραπάνω γίνεται εμφανής ο κεντρικός ρόλος του νεφρού στην διαδικασία ογκορύθμισης του οργανισμού καθώς και το γεγονός οτι οι μεταβολές του Δ.Ο.Α. αντικατοπτρίζουν στην ουσία αντίστοιχες μεταβολές του ολικoύ ποσού νατρίου.
Η σχέση αυτή αποδεικνύεται πειραματικά ως εξής: Εάν σε ένα άτομο το οποίο ευρίσκεται σε ισορροπία πρόσληψης και αποβολής νατρίου αυξηθεί απότομα η πρόσληψη νατρίου, και διατηρηθεί σταθερή για τα επόμενα 24-ωρα, παρατηρείται οτι οι νεφροί του δεν αποβάλουν εξ ολοκλήρου το αυξημένο ποσόν νατρίου στο πρώτο 24-ωρο, αλλά μόνον το 50 %, ενώ το υπόλοιπο κατακρατείται, αυξάνοντας έτσι τον εξωκυττάριο όγκο4. Το επόμενο 24-ωρο θα αποβληθεί το 75 % του χορηγούμενου ποσού, αυξάνοντας ακόμη περισσότερο τον εξωκυττάριο όγκο. Η διαδικασία αυτή θα συνεχιστεί για τρία έως τέσσερα 24-ωρα έως ότου η ημερήσια αποβολή νατρίου στα ούρα εξισωθεί με το ποσόν του προσλαμβανομένου νατρίου και το άτομο αποκτήσει νέα ισορροπία πρόσληψης και αποβολής νατρίου αλλά σε υψηλότερο επίπεδο, με αυξημένο εξωκυττάριο όγκο και αυξημένο ολικό ποσόν νατρίου στον οργανισμό.
Το ολικό ποσόν νατρίου που θα κατακρατηθεί ισούται με το 1,3 της αρχικής ποσότητας που χορηγήθηκε από το σημείο ισορροπίας. Δηλαδή εάν η αύξηση της πρόσληψης νατρίου είναι 100 mEq ημερησίως τότε το ολικό ποσόν νατρίου του οργανισμού θα αυξηθεί κατά 130 mEq. H αντίθετη ακριβώς διαδικασία θα ακολουθηθεί επί απότομης μείωσης του προσλαμβανόμενου ποσού νατρίου από το νέο σημείο ισορροπίας.

Μηχανισμοί ρύθμισης του Δραστικού Όγκου Αίματος.
Η ρύθμιση του Δ.Ο.Α. επιτυγχάνεται σε δύο φάσεις. Στην πρώτη φάση επιτελείται η "αίσθηση" των μεταβολών του Δ.Ο.Α. από ειδικούς υποδοχείς (ογκοϋποδοχείς). Στην δεύτερη φάση επιχειρείται αποκατάσταση νορμοογκαιμίας μέσω αναπροσαρμογής των περιφερικών αντιστάσεων, της καρδιακής παροχής και της αποβολής νατρίου και νερού από τους νεφρούς.

1. Υποδοχείς Όγκου
Οι ογκουποδοχείς αποτελούν εξειδικευμένες δομές του τοιχώματος των αγγείων (αρτηριών και φλεβών), του τοιχώματος των καρδιακών κόλπων και κοιλιών, του διάμεσου ιστού και πιθανώς του εγκεφάλου5. Οι συνηθέστερες θέσεις ανεύρεσής τους είναι το τοίχωμα των αγγειακών σχηματισμών της καρδιοπνευμονικής κυκλοφορίας, οι καρωτιδικοί κόλποι, το αορτικό τόξο, το προσαγωγό αρτηρίδιο των νεφρικών σπειραμάτων κ.λ.π..
Το ερέθισμα το οποίο γίνεται "αντιληπτό" από τις εξειδικευμένες αυτές δομές στο τοίχωμα των αγγείων είναι οι μεταβολές τάσης, οι οποίες είναι αποτέλεσμα της μεταβολής της υδραυλικής πίεσης που ασκείται στο τοίχωμα του αγγείου. Δεδομένου οτι η πίεση ευρίσκεται σε γραμμική συσχέτιση με τον όγκο του αίματος σε τελική ανάλυση οι μεταβολές τάσης αντικατοπτρίζουν μεταβολές όγκου κατά το σχήμα: Αυξημένος Όγκος Αυξημένη Πίεση Αυξημένη Τάση στο τοίχωμα του αγγείου.
Τα ερεθίσματα που δημιουργούνται από την "αίσθηση" των μεταβολών του όγκου προσάγονται σε κεντρικό επίπεδο, στον εγκέφαλο, συγκεκριμένα στους υπέρ και παρακοιλιακούς πυρήνες του υποθαλάμου με αποτέλεσμα την τροποποίηση του τόνου του Συμπαθητικού Νευρικού Συστήματος (Σ.Ν.Σ), της έκκρισης Αργινίνης - Βαζοπρεσίνης (A.V.P.) και της αποβολής νατρίου από τους νεφρούς.
Οι μηχανισμοί που κινητοποιούνται για την αποκατάσταση νορμοογκαιμίας διαφέρουν ανάλογα με το όργανο από το οποίο προέρχεται το πρωτογενές ερέθισμα. Έτσι για παράδειγμα οι νεφροί κινητοποιούν το σύστημα Ρενίνης - Αγγειοτενσίνης - Αλδοστερόνης, ενώ οι καρδιακοί και καρωτιδικοί κόλποι ενεργοποιούν το Σ.Ν.Σ. και την έκκριση νατριουρητικού πεπτιδίου ( A.N.P. ).
Σημαντικό είναι το γεγονός οτι δεν υπάρχει επικράτηση κανενός είδους υποδoχέος έναντι του άλλου. Η διατήρηση φυσιολογικής ογκοομοιόστασης μετά από απονεύρωση της καρδιάς, των νεφρών και χρόνια χορήγηση αλδοστερόνης οδηγεί στο συμπέρασμα οτι πιθανώς να υπάρχει κεντρική (εγκέφαλος) ρύθμιση της αποβολής νατρίου. Εξ άλλου επί διαστολής του εξωκυτταρίου όγκου η ίδια η αύξηση της πίεσης που προκαλείται είναι σε θέση να οδηγήσει σε αύξηση της νατριούρησης μέσω του φαινομένου Πίεσης - Νατριούρησης.

1 . 1 Ενδοθωρακικοί Ογκουποδοχείς
Οι υποδοχείς αυτοί ευρίσκονται κυρίως στο τοίχωμα των καρδιακών κόλπων και των μεγάλων ενδοθωρακικών φλεβών. Το φλεβικό σκέλος της κυκλοφορίας θεωρείται ιδανικό για την εγκατάσταση τέτοιου είδους υποδοχέων εξ αιτίας του γεγονότος οτι σε αυτό περιέχεται περίπου το 70 % του συνολικού όγκου αίματος, παρουσιάζει μικρή πίεση και ιδιαίτερα ευένδοτα τοιχώματα. Οι πλέον ευένδοτες δομές του φλεβικού σκέλους θεωρούνται οι καρδιακοί κόλποι οι οποίοι επί πλέον παρουσιάζουν πληθώρα νευρικών απολήξεων.
Οι ογκοϋποδοχείς που συναντώνται στον θώρακα είναι οι A, Β και J. Οι A ευρίσκονται στις εκβολές των μεγάλων φλεβών, οι Β στο τοίχωμα των κόλπων και οι J στα πνευμονικά τριχοειδή όπου ανιχνεύουν κυρίως μεταβολές του όγκου στον διάμεσο ιστό προφυλάσσοντας έτσι έγκαιρα από την ανάπτυξη πνευμονικού οιδήματος.
Η σημασία των υποδοχέων αυτών στην ρύθμιση του όγκου έχει αποδειχτεί σε ανθρώπους με τα πειράματα των Epstein6 και συν.. Οι ερευνητές αυτοί προκαλούσαν έντονη νατριούρηση σε ανθρώπους τους οποίους βύθιζαν σε νερό μέχρι το λαιμό (Head out of water immersion). H δοκιμασία αυτή προκαλεί ανακατανομή του αίματος από τα άκρα προς τα μεγάλα αγγεία του θώρακος, έχει δε υπολογιστεί οτι ισοδυναμεί με έγχυση διαλύματος χλωριούχου νατρίου ίσου με το 3 % περίπου του σωματικού βάρους (700-800 ml) με αποτέλεσμα να γίνεται αντιληπτή η αύξηση του Δ.Ο.Α. και να κινητοποιούνται οι μηχανισμοί αποβολής νατρίου και νερού από τους νεφρούς, κυρίως μέσω αύξησης του νατριουρητικού πεπτιδίου. Η δοκιμασία αυτή έχει αποδειχθεί οτι προκαλεί επίσης νατριούρηση σε αρρώστους με κίρρωση του ήπατος και ασκίτη αποδεικνύοντας έτσι οτι η μειωμένη νατριούρηση των αρρώστων αυτών οφείλεται σε μείωση του Δ.Ο.Α. παρά τον αυξημένο όγκο πλάσματος και την αυξημένη καρδιακή παροχή.

1 . 2 Αρτηριακοί Ογκοϋποδοχείς
Η αντίληψη οτι στο αρτηριακό σκέλος της κυκλοφορίας εδράζονται ογκουποδοχείς βασίζεται στην παρατήρηση οτι η πτώση της αρτηριακής πίεσης με την χρήση αγγειοδιασταλτικών φαρμάκων οδηγεί σε κατακράτηση νατρίου από τους νεφρούς. Επίσης οι Epstein, Post και McDowell παρατήρησαν, σε βετεράνους του Κορεατικού πολέμου, οτι όταν προκαλούσαν απότομη σύγκλιση, κατόπιν πίεσης, μεγάλων αρτηριοφλεβικών επικοινωνιών (fistula), οι άρρωστοι παρουσίαζαν έντονη νατριούρηση το αντίθετο συνέβαινε επί αποκατάστασης της αρτηριοφλεβικής επικοινωνίας7.
Η παραπάνω παρατήρηση οδηγεί στο συμπέρασμα οτι το αρτηριακό δένδρο είναι σε θέση να "αντιλαμβάνεται" την πληρότητά του και επί ελαττώσεως, φίστουλα ανοικτή, να οδηγεί σε κατακράτηση νατρίου, ενώ επί αυξήσεως, φίστουλα κλειστή, σε αποβολή νατρίου.

1 . 3 Νεφρικοί Ογκοϋποδοχείς
Φαίνεται οτι οι νεφροί , εκτός από εκτελεστικά όργανα του συστήματος ογκορύθμισης, είναι σε θέση να αντιλαμβάνονται οι ίδιοι της μεταβολές όγκου και να ρυθμίζουν ανάλογα την αποβολή νατρίου.
Η παλαιότερη αντίληψη οτι η επαναρρόφηση νατρίου και νερού από το εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο αντανακλά απλά μεταβολές του ρυθμού σπειραματικής διήθησης (GFR) δεν ισχύει πια και είναι καλά γνωστό οτι ακόμη και μεγάλη αύξηση του GFR δεν προκαλεί νατριούρηση εάν δεν συνοδεύεται από ανάλογη αύξηση του εξωκυτταρίου όγκου. Eπίσης έχει αποδειχθεί οτι η περίδεση της κοιλιακής αορτής, πριν την έκφυση των νεφρικών αρτηριών, αναστέλλει την νατριούρηση που προκαλείται από διαστολή του εξωκυτταρίου χώρου. Καθίσταται δηλαδή απαραίτητη η "αίσθηση" της διαστολής αυτής από τους νεφρούς8.

1 . 4 Ηπατικοί Ογκοϋποδοχείς
Η κεντρική ανατομική θέση του ήπατος στην σπλαχνική κυκλοφορία το καθιστά ιδανικό όργανο για την "αντίληψη" μεταβολών του ποσού και της σύστασης του αίματος της πυλαίας κυκλοφορίας. Υπάρχουν σαφείς ενδείξεις οτι το ήπαρ είναι σε θέση να ανιχνεύει μεταβολές της οσμωτικής πίεσης και της πυκνότητας νατρίου του αίματος της πυλαίας κυκλοφορίας τροποποιώντας της έκκριση της αντιδιουρητικής ορμόνης (ADH) και την αποβολή νατρίου από τους νεφρούς. Η ικανότητά του αυτή αναστέλλεται μετά από διατομή των σπλαχνικών κλάδων του πνευμονογαστρικού νεύρου, ισχυροποιώντας έτσι την αντίληψη οτι το όργανο αυτό παίζει σημαντικό ρόλο στο προσαγωγό σκέλος του συστήματος ογκορύθμισης5.
Επίσης είναι γνωστή η έντονη αντινατριουρητική συμπεριφορά των νεφρών σε καταστάσεις που συνοδεύονται από αύξηση της υδροστατικής πίεσης στα ηπατικά κολποειδή όπως π.χ. στο σύνδρομο Budd - Chiari και την κίρρωση του ήπατος. Η αιτία της αντινατριούρησης στις παραπάνω καταστάσεις φαίνεται οτι είναι η εκλεκτική αύξηση της δραστηριότητας του Σ.Ν.Σ. του νεφρού σαν αποτέλεσμα της αυξημένης πίεσης στα ηπατικά κολποειδή.

1 . 5 Ογκοϋποδοχείς του Διάμεσου Ιστού
Υπάρχουν βιβλιογραφικά δεδομένα που υποστηρίζουν την ύπαρξη ογκοϋποδοχέων στο διάμεσο ιστό και μάλιστα προσδίδεται σε αυτούς μεγαλύτερη σπουδαιότητα από τους αγγειακούς υποδοχείς, η πειραματική όμως τεκμηρίωση της ύπαρξής τους αμφισβητείται.

1 . 6 Ογκοϋποδοχείς του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος
Η ύπαρξη ογκοϋποδοχέων του Κ.Ν.Σ. οι οποίοι ρυθμίζουν τον χειρισμό του νερού από τους νεφρούς είναι πολύ καλά γνωστή. Εξ άλλου τα τελευταία χρόνια η συνεχώς ογκούμενη έρευνα στο πεδίο της παθογένειας της ιδιοπαθούς υπέρτασης έχει αποδείξει τον κεντρικό ρόλο που παίζουν στην ρύθμιση του εξωκυτταρίου όγκου και του επιπέδου των περιφερικών αντιστάσεων ουσίες με δράση διγιταλίνης (Digitalis like substances) οι οποίες ανευρίσκονται στον ορό σε καταστάσεις που συνοδεύονται από αύξηση του εξωκυτταρίου όγκου και αναστέλλουν την δράση του ενζυμικού συστήματος της Na - K - ATP άσης προκαλώντας έτσι αύξηση της αποβολής νατρίου από τους νεφρούς9.
Πιστεύεται δηλαδή οτι η αύξηση του εξωκυτταρίου όγκου γίνεται αντιληπτή από τους πυρήνες του εδάφους της τρίτης κοιλίας του εγκεφάλου με αποτέλεσμα την αύξηση του επιπέδου των DLS στον ορό. Κατά πόσον η παραγωγή των παραπάνω ουσιών γίνεται στον εγκέφαλο η, μέσω αυτού, από τα επινεφρίδια δεν έχει απόλυτα διευκρινιστεί. Πάντως η αύξηση του επιπέδου των παραπάνω ουσιών είναι συνυφασμένη με αύξηση της αρτηριακής πίεσης, συνεπεία αύξησης των περιφερικών αντιστάσεων (αύξηση του ενδοκυττάριου ασβεστίου των λείων μυϊκών ινών του τοιχώματος των αγγείων) και αύξηση της αποβολής νατρίου από τους νεφρούς συνεπεία αναστολής της δραστηριότητας της Na - K - ATP άσης.

2. Μηχανισμοί Αποκατάστασης Νορμοογκαιμίας
Όταν οι υποδοχείς όγκου αντιληφθούν κάποια μεταβολή στην πληρότητα του αρτηριακού σκέλους της κυκλοφορίας τα ερεθίσματα μεταφέρονται στον εγκέφαλο (παρακοιλιακούς και υπεροπτικούς πυρήνες του υποθαλάμου) με αποτέλεσμα την τροποποίηση του τόνου του Σ.Ν.Σ. και της έκκρισης της AVP (μη οσμωτική έκκριση AVP). Έτσι για παράδειγμα η πτώση της αρτηριακής πίεσης, είτε αυτή οφείλεται σε μείωση της καρδιακής παροχής είτε σε μείωση των περιφερικών αντιστάσεων, έχει σαν αποτέλεσμα την μείωση των ανασταλτικών ώσεων που μεταφέρονται στον υποθάλαμο μέσω του γλωσοφαρυγγικού νεύρου.
Η μείωση αυτή θα οδηγήσει σε αύξηση της δραστηριότητας του Σ.Ν.Σ. στην περιφέρεια καθώς και αύξηση των επιπέδων της AVP, η αύξηση όμως της δραστηριότητας του Σ.Ν.Σ. έχει σαν αποτέλεσμα την δραστηριοποίηση του συστήματος Ρενίνης - Αγγειοπιεσίνης - Αλδοστερόνης5.
Από τα παραπάνω γίνεται εμφανές οτι η μείωση του Δ.Ο.Α. κινητοποιεί τα τρία μείζονα αγγειοσυσπαστικά συστήματα του οργανισμού (Συμπαθητικό Νευρικό Σύστημα, Αργινίνη Βαζοπρεσίνη και Σύστημα Ρενίνης-Αγγειοτενσίνης-Αλδοστερόνης). Η κινητοποίηση αυτή θεωρείται αντίδραση πρώτης γραμμής με προφανή στόχο την αύξηση της καρδιακής παροχής και των περιφερικών αντιστάσεων σε μία προσπάθεια αποκατάστασης της πληρότητας του αρτηριακού σκέλους της κυκλοφορίας. Η οριστική όμως αποκατάσταση του ελλείμματος όγκου θα επέλθει μόνον με την αύξηση της επαναρρόφησης νατρίου και νερού από τους νεφρούς, οι οποίοι αποτελούν τον τελικό ρυθμιστή των μεταβολών όγκου.

2 . 1 Το Συμπαθητικό Νευρικό Σύστημα
Η σημασία της επίδρασης του Σ.Ν.Σ. στον χειρισμό του νατρίου από τους νεφρούς ήταν γνωστή από τα μέσα του περασμένου αιώνα. Πρώτος ο Bernard, το 1859, παρατήρησε οτι η απονεύρωση των νεφρών οδηγούσε σε αυξημένη αποβολή νατρίου και νερού, το φαινόμενο αυτό ονομάστηκε "denervation natriuresis".
Σωρεία πειραματικών εργασιών στην συνέχεια απέδειξε οτι η δράση του Σ.Ν.Σ. στην επαναρρόφηση νατρίου και νερού από το εγγύς εσπειραμένο νεφρικό σωληνάριο είναι ευθέως ανάλογη της δραστηριότητάς του. Δηλαδή η αύξηση της συμπαθητικής δραστηριότητας του νεφρού είναι συνυφασμένη με αύξηση της επαναρρόφησης νατρίου από το εγγύς εσπειραμένο, το αντίθετο συμβαίνει επί μείωσης της συμπαθητικής δραστηριότητας10. Το φαινόμενο αυτό είναι ανεξάρτητο από μεταβολές του GFR και του RPF.
Πρέπει όμως να τονιστεί εδώ οτι η αύξηση της συμπαθητικής δραστηριότητας προκαλεί παράλληλη αύξηση της επαναρόφησης νατρίου και νερού εφ όσον δεν αυξάνεται η πίεση, διότι η αύξηση της πίεσης προκαλεί, μέσω του φαινομένου πίεσης νατριούρησης, αύξηση της αποβολής νατρίου και νερού από τους νεφρούς. Το γεγονός αυτό αποδεικνύεται από την χορήγηση γουανεθιδίνης σε μικρές δόσεις, οι οποίες αναστέλλουν την συμπαθητική δραστηριότητα χωρίς όμως πτώση της αρτηριακής πίεσης, το αποτέλεσμα είναι να προκληθεί αύξηση της αποβολής νατρίου και νερού από τους νεφρούς11. Η χορήγηση όμως μεγαλυτέρων δόσεων, έτσι ώστε να προκληθεί πτώση της πίεσης, οδηγεί σε αύξηση της επαναρόφησης νατρίου και νερού από τους νεφρούς.
Επίσης έχει αποδειχθεί οτι η δραστηριότητα του Σ.Ν.Σ. είναι αντιστρόφως ανάλογη των μεταβολών του εξωκυτταρίου όγκου και της πρόσληψης νατρίου. Έτσι η αύξηση του εξωκυτταρίου όγκου και η αυξημένη πρόσληψη νατρίου οδηγούν σε μείωση των κατεχολαμινών του ορού. Φαίνεται οτι η παλίνδρομη ρύθμιση των μεταβολών της συμπαθητικής δραστηριότητας και του εξωκυτταρίου όγκου γίνεται δια μέσου νευρικού αντανακλαστικού από τους Ογκοϋποδοχείς του αριστερού καρδιακού κόλπου οι προσαγωγές ίνες του οποίου φέρονται στον εγκέφαλο δια μέσου του πνευμονογαστρικού νεύρου και προκαλείται μείωση της δραστηριότητας του Σ.Ν.Σ., κεντρογενώς, και της έκκρισης ADH.
Η ύπαρξη νευρικού αντανακλαστικού το οποίο συνδέει τις μεταβολές πίεσης των αριστερών καρδιακών κοιλοτήτων και την δραστηριότητα του ΣΝΣ του νεφρού αποδεικνύεται από την κλινική παρατήρηση οτι η υποογκαιμία που προκαλείται συνεπεία εμφράγματος μυοκαρδίου δεν μειώνει την αιμάτωση των νεφρών (σπάνια παρατηρείται οξεία νεφρική ανεπάρκεια) σε αντίθεση, για παράδειγμα, με την υποογκαιμία η οποία είναι αποτέλεσμα αιμορραγίας από το πεπτικό.
Το φαινόμενο αυτό οφείλεται στο γεγονός οτι επί εμφράγματος του μυοκαρδίου η πίεση στις αριστερές καρδιακές κοιλότητες είναι αυξημένη, λόγω υποδυναμίας της αριστεράς κοιλίας, με αποτέλεσμα την μείωση της συμπαθητικής δραστηριότητας του νεφρού, ακόμη και εάν η δραστηριότητα του συμπαθητικού είναι αυξημένη στον υπόλοιπο οργανισμό, το φαινόμενο αυτό ονομάζεται καρδιονεφρικό αντανακλαστικό12.
Τα αποτελέσματα της αυξημένης δραστηριότητας του συμπαθητικού είναι τα εξής:
α. Αύξηση του τόνου των φλεβών η οποία οδηγεί σε αυξημένη επαναφορά αίματος στην καρδιά και έτσι αυξάνεται η καρδιακή παροχή. Πρέπει να σημειωθεί εδώ οτι το 70 % του ενδοαγγειακού όγκου αίματος ευρίσκεται εντός του φλεβικού σκέλους της κυκλοφορίας, επομένως, η τονική σύσπαση του τοιχώματος των φλεβών είναι σε θέση να τροφοδοτήσει, άμεσα, την κυκλοφορία με μία σημαντική ποσότητα αίματος η οποία ουσιαστικά διατηρείται σε εφεδρεία για ώρα ανάγκης.
β. Θετική ινότροπος και χρονότροπος δράση στην καρδιά με αποτέλεσμα την αύξηση της καρδιακής παροχής.
γ. Περιφερική αγγειοσυστολή η οποία μέσω της αύξησης των περιφερικών αντιστάσεων οδηγεί σε αύξηση της αρτηριακής πίεσης.
δ. Αύξηση της έκκρισης ρενίνης και μέσω αυτής αύξηση της παραγωγής αγγειοτενσίνης ΙΙκαι αλδοστερόνης, με αποτέλεσμα την περιφερική αγγειοσύσπαση και την αύξηση της επαναρρόφησης νατρίου από τους νεφρούς.
ε. Απευθείας αύξηση της επαναρρόφησης νατρίου από το εγγύς εσπειραμένο νεφρικό σωληνάριο.
Από τα παραπάνω γίνεται εμφανές οτι το άμεσο αποτέλεσμα της δράσης του συμπαθητικού είναι, κυρίως, η αποκατάσταση της πληρότητας του αρτηριακού σκέλους της κυκλοφορίας, η αύξηση δηλαδή του Δ.Ο.Α. Το αποτέλεσμα αυτό γίνεται κλινικά εμφανές σε καταστάσεις απουσίας του όπως για παράδειγμα σε αρρώστους με ανεπάρκεια του αυτονόμου νευρικού συστήματος στους οποίους η αφαίρεση μιας φιάλης αίματος (αιμοδοσία) οδηγεί σε εκσεσημασμένη πτώση της αρτηριακής πίεσης πράγμα το οποίο συμβαίνει και κατά την μεταβολή από την καθιστική στην όρθια θέση (ορθοστατική υπόταση).

2 . 2 Το Σύστημα Ρενίνης - Αγγειοτενσίνης - Αλδοστερόνης
Όπως αναφέρθηκε και παραπάνω σε καταστάσεις ελλείμματος νατρίου και συστολής του Δ.Ο.Α. παρατηρείται αυξημένη έκκριση ρενίνης από τους νεφρούς, κυρίως μέσω της αύξησης της δραστηριότητας του Σ.Ν.Σ., η αύξηση των επιπέδων της ρενίνης θα οδηγήσει σε αύξηση της παραγωγής αγγειοτενσίνης ΙΙ η οποία εκτός από την έντονη αγγειοσυσπαστική της δράση αποτελεί και ομόλογο ερέθισμα για την έκκριση αλδοστερόνης από τον φλοιό των επινεφριδίων.
Η επίδραση της αγγειοτενσίνης στο σύστημα ογκορύθμισης είναι διπλή. Αφ ενός μεν μέσω της αύξησης της παραγωγής αλδοστερόνης αφ' ετέρου δε μέσω αύξησης της επαναρόφησης νατρίου από τους νεφρούς13.
Η αντινατριουρητική δράση της αγγειοτενσίνης πραγματοποιείται με δύο μηχανισμούς:
α) Μέσω της αγγειοσυσπαστικής της δράσης στα αγγεία του σπειράματος όπου είναι γνωστό οτι προκαλεί εντονότερη αγγειοσύσπαση στο απαγωγό αρτηρίδιο από οτι στο προσαγωγό με αποτέλεσμα την αύξηση του κλάσματος διηθήσεως και την συνακόλουθη αύξηση της επαναρρόφησης νατρίου και
β) μέσω απ' ευθείας δράση στα νεφρικά σωληνάρια όπου έχει αποδεiχθεί οτι σε μικρές δόσεις αυξάνει την επαναρρόφηση νατρίου ενώ σε μεγάλες την αναστέλλει. Το φαινόμενο αυτό είναι ανεξάρτητο από τις μεταβολές του GFR.
Εκτός αυτών όμως φαίνεται οτι η αγγειοτενσίνη δρα απ' ευθείας σε περιοχές του εγκεφάλου οι οποίες ευρίσκονται εκτός του αιματοεγκεφαλικού φραγμού, προκαλώντας διέγερση του αισθήματος της δίψας και πιθανώς αύξηση της έκκρισης ADH και ACTH.
Η δράση της αλδοστερόνης είναι γνωστό οτι ασκείται στο φλοιώδες τμήμα του αθροιστικού σωληναρίου και προκαλεί αύξηση της επαναρρόφησης νατρίου με παράλληλη αύξηση της αποβολής καλίου.
Για πολλά χρόνια πιστεύονταν οτι η αλδοστερόνη αποτελεί τον κατ' εξοχήν ορμονικό παράγοντα μέσω του οποίου επιτυγχάνεται η ρύθμιση της ομοιόστασης νατρίου από τους νεφρούς. Η διαπίστωση όμως του γεγονότος οτι ο κύριος όγκος νατρίου επαναρροφάται από το εγγύς εσπειραμένο, όπου είναι γνωστό οτι η δράση της ορμόνης απουσιάζει, καθώς επίσης και το γεγονός οτι ο οργανισμός εύκολα "διαφεύγει" από την δράση της αλδοστερόνης (Mineral- corticoid escape), οδήγησε σε υποεκτίμηση της σπουδαιότητας της ορμόνης στην ομοιόσταση του εξωκυτταρίου όγκου.
Το φαινόμενο "διαφυγής" των αλατοκορτικοειδών συνίσταται στο γεγονός οτι εάν σε έναν άνθρωπο χορηγηθεί, εξωγενώς, αλδοστερόνη ή, το ανάλογό της, δεσοξυκορτικοστερόνη, μαζί με αυξημένη πρόσληψη νατρίου παρατηρείται αύξηση της κατακράτησης νατρίου και νερού η οποία οδηγεί σε σταδιακή αύξηση του σωματικού βάρους κατά 1-2 Kgr και αύξηση της πίεσης. Μετά 3-5 ημέρες η αύξηση του σωματικού βάρους και της πίεσης σταματά και επέρχεται ισοζύγιο πρόσληψης και αποβολής νατρίου παρά την συνεχιζόμενη χορήγηση της ορμόνης.
Η εξήγηση που δίνεται στο παραπάνω φαινόμενο είναι οτι η αύξηση της κατακράτησης νατρίου και νερού οδηγεί σε αύξηση του εξωκυτταρίου όγκου και της αρτηριακής πίεσης με αποτέλεσμα την εμφάνιση νατριούρησης (φαινόμενο πίεσης - νατριούρησης) η οποία αναιρεί την νατριοκατακρατητική δράση της αλδοστερόνης. Πάντως το φαινόμενο διαφυγής αφορά μόνον την συνιστώσα του όγκου δεδομένου οτι το νάτριο του ιδρώτα και του σιέλου συνεχίζει να παραμένει χαμηλό και η αποβολή καλίου από τους νεφρούς συνεχίζει να είναι αυξημένη14.
Η σημασία όμως της αλδοστερόνης στον χειρισμό του νατρίου από τους νεφρούς αποδείχτηκε στην συνέχεια από πειραματικές εργασίες οι οποίες επαναπροσδιόρισαν την σπουδαιότητα του άπω νεφρώνα στην επαναρρόφηση νατρίου.
Οι Guyton και Young απέδειξαν οτι όταν χορηγούσαν σταθερές δόσεις αλδοστερόνης σε επινεφριδιεκτομηθέντα ζώα ο εξωκυττάριος όγκος και η αρτηριακή πίεση εξαρτώνταν άμεσα από το ποσόν του χορηγουμένου νατρίου, ενώ στα πειραματόζωα μάρτυρες οι μεταβολές αυτές ήταν λιγότερο εκσεσημασμένες.
Από τα παραπάνω δεδομένα γίνεται σαφές οτι ναι μεν η παρουσία της αλδοστερόνης δεν είναι εκ των ων ουκ άνευ για την ρύθμιση της ισορροπίας του νατρίου, επειδή ο οργανισμός είναι σε θέση να αναπτύσσει άλλους μηχανισμούς υποκατάστασης της δράσης της ορμόνης, αλλά στις καταστάσεις εκείνες που ο οργανισμός "αγνοεί" την αλδοστερόνη η ρύθμιση του νατρίου επιτυγχάνεται με αντίτιμο την αύξηση του εξωκυτταρίου όγκου και της αρτηριακής πίεσης όπως π.χ. συμβαίνει στον πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισμό και στο πειραματικό μοντέλο υπέρτασης μετά από χορήγηση άλατος - κορτικοστερόνης (DOCA - salt hypertension).
Η σπουδαιότητα πάντως του συστήματος ρενίνης - αγγειοτενσίνης - αλδοστερόνης στην ρύθμιση του εξωκυτταρίου όγκου και τον χειρισμό του νατρίου έχει αποδειχθεί πέραν πάσης αμφιβολίας από τα πειράματα του Watkins15 και των συνεργατών του μετά από μερική περίσφιξη της κάτω κοίλης φλέβας σε σκύλους.
Οι ερευνητές αυτοί εφάρμοσαν μερική περίσφιξη του θωρακικού τμήματος της κάτω κοίλης φλέβας σε σκύλους και παρατήρησαν οτι η πίεση στην αορτή παρουσίασε πτώση, λόγω της μειωμένης επαναφοράς αίματος στην καρδιά, η οποία όμως επανήλθε στο φυσιολογικό μετά μία ημέρα, περίπου, κυρίως συνεπεία αύξησης των επιπέδων της ρενίνης - αγγειοπιεσίνης - αλδοστερόνης. Παράλληλα με την ενεργοποίηση του ανωτέρω άξονα διαπιστώθηκε σημαντική μείωση της απέκκρισης νατρίου από τους νεφρούς η οποία οδήγησε σε αύξηση του εξωκυτταρίου όγκου και εμφάνιση ασκίτη, συνεπεία αύξησης της πίεσης στις ηπατικές φλέβες.
Την 7η ημέρα, περίπου, η αύξηση του εξωκυτταρίου όγκου ήταν τέτοια ώστε να αποκαταστήσει την φλεβική επαναφορά αίματος στην καρδιά με αποτέλεσμα να παρατηρηθεί πτώση των επιπέδων της ρενίνης και της αλδοστερόνης του πλάσματος, στα προ της δοκιμασίας επίπεδα, ενώ η απέκκριση νατρίου αυξήθηκε στα επίπεδα πρόσληψης αποκαθιστώντας νέο ισοζύγιο ισορροπίας. Η αύξηση όμως του εξωκυτταρίου όγκου παρέμεινε καθώς επίσης και μία μικρή αύξηση της αρτηριακής πίεσης τα οποία προφανώς αντιπροσωπεύουν το τίμημα του οργανισμού για την επίτευξη ισοζυγίου πρόσληψης - αποβολής νατρίου.

2 . 3 Ο Χειρισμός του νατρίου από τους νεφρούς
Όπως αναφέρθηκε παραπάνω οι μεταβολές του Δ.Ο.Α. ευρίσκονται σε ευθέως ανάλογη σχέση με την αποβολή νατρίου από τους νεφρούς16. Επί αυξήσεως π.χ. του Δ.Ο.Α. η αποβολή νατρίου αυξάνει πάνω από 100 mEq/l , ενώ επί μειώσεως η αποβολή νατρίου μειώνεται μέχρι και 1 mEq/l .
Η απλή αυτή σχέση αποτελεί στην ουσία ένα περίπλοκο φαινόμενο η διευκρίνηση του οποίου χρειάστηκε εξαιρετικά μεγάλο όγκο πειραματικής εργασίας και πολύχρονες προσπάθειες των ερευνητών.
Πρώτος ο Ludwig17 το 1844 διατύπωσε την άποψη οτι "η επαναρρόφηση στο εγγύς εσπειραμένο νεφρικό σωληνάριο είναι εντελώς παθητική διεργασία και οφείλεται στην μείωση της υδροστατικής και τ
Οι κινίνες είναι ουσίες οι οποίες εάν χορηγηθούν συστηματικά προκαλούν έντονη αγγειοδιαστολή και νατριούρηση30. Οι κινίνες του νεφρού είναι η καλλιδίνη, η λυσίλβραδυκινίνη και η βραδυκινίνη οι οποίες παράγονται από μία πρόδρομη ουσία, το κινινογόνο, μετά από επίδραση ενός ενζύμου, της καλλικρείνης και αποδομούνται από την επίδραση μίας πρωτεϊνάσης, της κινινάσης ΙΙ.
Είναι σημαντικό οτι η κινινάση ΙΙείναι το ίδιο ένζυμο που προκαλεί την μετατροπή της αγγειοτενσίνης Ι σε αγγειοτενσίνη ΙΙ31. Ποία είναι η σχέση μεταξύ αυτών των δύο συστημάτων είναι ακόμα άγνωστο.
Φαίνεται οτι η δράση των κινινών ασκείται μέσω των προσταγλανδινών των οποίων αυξάνουν την σύνθεση, έτσι μπορεί κανείς να υποθέσει οτι και ο ρόλος αυτών των ουσιών είναι προστατευτικός για τον νεφρό σε καταστάσεις όπου απειλείται η αιμάτωση του.


Βιβλιογραφία.
1. Schrier RW. Pathogenesis of sodium and water retention in High-output and Low-output cardiac failure, nephrotic syndrome, cirrhosis, and pregnancy. N Engl J Med, 1988; 16: 1065-1073.
2. Gauer OH, Henry JP, Behn C. The regulation of extracellular fluid volume. Annu Rev Physiol, 1970; 32: 547.
2a. Starling EH. The fluids of the body. Keener, Chicago, 1908.
3. Peters JP. The role of sodium in the production of edema. N Engl J Med, 1948; 239: 353-362.
4. Staruss MB, Lamdin E, Smith WP, Bleifer DJ. Surfeit ane deficit of sodium: A kinetic concept of sodium exretion. Arch Inern Med, 1958; 102: 527.
5. Miller JA, Tobe SW, Skorecki KL. Control of extracellular fluid volume and the pathophysiology of edema formation (pp 817 - 872). In the Kidney, 5th ed, Brenner BM (ed), Saunders, Philadelphia.
6. Epstein M, Loutzenhemier R, Friedland E et al. Relationship of increased plasma atrial natriuretic factor and renal sodium handling during immersion-induced central hypervolemia in normal humans. J Clin Invest. 1987; 79: 738.
7. Epstein FH, Post RS, McDowell M. The effect of an arteriovenous fistula on renal hemodynamics and electrolyte excretion. J Clin Invest. 1953; 32: 233.
8. Hall JE, Granger JP, Smith MJ, Premen AJ. Role of renal hemodynamics and arterial pressure in aldosterone "escape". Hypertension 1984; 6 (suppl 1): 1-183.
9. De Wardener H.E., MacGregor G.A. "Dahl's hypothesis that a saluretic substance may be responsible for a sustained rise in arterial pressure: Its possible role in essential hypertension". Kidney Int. 1980;18:1.
10. DiBona GF. Renal neural activity in hepatorenal syndrome. Kidney Int. 1984; 25: 841.
11. Gill GR, jr, Mason DT, Bartter FC. Adrenergic nervous system in sodium metabolism: effect of guanethidine and sodium-retaining steroids in normal man. J Clin Invest 1964; 43: 177.
12. Thames MD, Abboud FM. Reflex inhibition of renal sympathetic nerve activity during myocardial ischemia mediated by left ventricular receptors with vagal afferents in dogs. J Clin Invest, 1979; 63:395.
13. Purdy RE, Weber MA. Angiotensin II amplification of α-adrenergic vasoconstriction. Role of reseptor reserve. Circ Res, 1988; 63: 748.
14. Knox FG, Burnet JC, jr, Kohan DE, Spielmay WS, Strand JC. Escape from the sodium-retaining effects of mineralocorticoids. Kidney Int. 1980; 17: 263.
15. Watkins L, jr, Burton JA, Haber E et al. The renin-angiotensin-aldosterone system incongestive failure in conscious dogs. J Clin Invest 1976; 57: 1606.
16. Rose BO. Clinical physiology of acid-base and electrolyte disorders. McGraw-Hill Book Company, New York, 1984.
17. Ludwig CE, Nieren and W. Harbereitung. Handworterbuch der Physiologie. Rudolph Wagner, Braunschweig, Friedr. Vieweg & Sohns Brunswick, Germany, 1844; 2: 628.
18. Glabman S, Aynedjian HS, Bank N. Micropuncture study of the effect of acute reductions in glomerular filtration rate on sodium and water reabsorbsion by the proximal tubules of the rat. J Clin Invest. 1965; 44: 1410-1418.
19. De Wardener H. E., Mills I. H., Clapham W. F. and Hayter C. J. Studies on the efferent mechanism of the sodium diuresis which follows the administration of intravenous saline in the dog. Clin. Sci. 1961;21:249-258.
20. Gonick H. C., Kramer H. J., Paul W. and Lu E.. Circulating inhibitor of sodium-potassium-activated adenosine triphosphatase after expansion of extracellular fluid volume in rats. Clin. Sci., Mol. Med. 1977;53:329.
21. Earley LE, Friedler RM. The effect of combined renal vasodilation and pressor agents on renal hemodynamics and tubular reabsorbsion of sodium. J Clin Invest. 1966; 45: 542-551.
22. Brenner BM, Troy JL, Daugharty TM. On the mechanism of inhibition in fluid reabsorption by the renal proximal tubule of the volume expanded rat. J Clin Invest.1971; 50: 1596-1602.
23. Brenner BM, Troy JL. Postglomerular vascular protein concentration: evedence for a causal role in governing fluid reabsorption and glomerulotubular balance by the renal proximal tubule. J Clin Invest. 1971; 40: 336-349.
24. Guyton AC, Coleman TG, Cowley AW,jr, Scheel KW, Manning RD, jr, Norman RA,jr. Arterial pressure regulation: overriding dominance of the kidneys in longterm regulation and in hypertension. Am J Med. 1972; 52: 584.
25. Roman RJ. Pressure diuresis in volume expanded rats. Tubular reabsorption in superficial and deep nephrons. Hypertension, 1988; 12: 177.
26. Carmines PK, Bell PD, Roman RJ et al. Prostaglandins in the sodium excretory response to altered renal arterial pressure in dogs. Am J Physiol. 1985; 248: F8.
27. Salazar FJ, Alberola A, Pinilla JM et al. Sal-induced increase in arterial pressure during nitric oxide synthesis inhibition. Hypertension, 1993; 22: 49.
28. Hall JE, Granger JP, Smith MJ, jr, Premen AJ. Role of renal hemodynamics and arterial pressure in aldosterone "escape". Hypertension, 1984; 6 (suppl 1): 1-183.
29. Tucker BJ, Peterson OW, Munger KA et al. Glomerular hemodynamic alterartions during renal nerve stimulation in rat on high-and low-salt diets. Am J Physiol. 1990; 258: F133.
30. Fadem SZ, Patak RV, Rosenblat SG. Studies on the mechanism of sodium excretion during drug induced vasodilation in the dog. J Clin Invest. 1982; 69: 604-610.
31. Erdos EG. Brief reviews: Angiotensin I converting enzyme. Circ Res. 1975; 36: 247-253.

 

<< Επιστροφή