Παθολογικές καταστάσεις σχετιζόμενες με δυσλειτουργία του ενδοθηλίου - Κάρμελος Π. Τσίλιας, Αντώνης B. Δραγανίγος : | 16/3/2009 1:05:35 μμ

<< Επιστροφή



Παθολογικές καταστάσεις σχετιζόμενες με δυσλειτουργία του ενδοθηλίου

τοιχώματος των αιμοφόρων αγγείων (οι άλλοι δύο είναι ο μέσος ή μυϊκός και ο έξω). Συνιστά το μεγαλύτερο, στο σύνολό του, όργανο του ανθρώπινου σώματος και αποτελείται από στρώμα πεπλατυσμένων, λεπτών επιμήκων, εμπύρηνων κυττάρων, διατεταγμένων σε μια συνεχή στιβάδα που επικαλύπτει εσωτερικά τα αγγεία (σχ.1)1. Σε ένα άτομο 70 κιλών έχει επιφάνεια όσο 6 γήπεδα τένις, το βάρος ανέρχεται σε 1800 γραμμάρια (μεγαλύτερο από αυτό του ήπατος) και αποτελείται από μερικά τρισεκατομμύρια κύτταρα2. Ουσιαστικά διαμορφώνει τον αυλό του αγγείου και οριοθετεί το αίμα από τους ιστούς. Στο επίπεδο των τριχοειδών, το τοίχωμα των αγγείων αποτελείται μόνο από το ενδοθήλιο.
Ο ρόλος που του αποδίδονταν μέχρι και πριν από δύο δεκαετίες ήταν η παθητική κάλυψη και προστασία του εσωτερικού των αγγείων, καθώς και η διακίνηση ουσιών από τον ενδοαγγειακό στον εξωκυττάριο χώρο. Το 1980 οι Furchgott και Zawadzki διαιπίστωσαν ότι η χορήγηση ακετυλχολίνης σε παρασκευάσματα αορτής κουνελιών, προκαλούσε χάλαση όταν υπήρχε ενδοθήλιο και σύσπαση όταν αυτό δεν υπήρχε3. Με αφετηρία την παρατήρηση αυτή, η περαιτέρω έρευνα κατέληξε στο συμπέρασμα ότι το αγγειακό ενδοθήλιο είναι ένα καθοριστικής σημασίας για τον οργανισμό αυτοδύναμο ενδοκρινικό όργανο, με μια τεράστια ποικιλία αλληλοδιαπλεκόμενων λειτουργιών, μερικώς μέχρι σήμερα διευρευνημένων, που παίζουν σημαντικό ενεργό ρόλο στην φυσιολογική λειτουργία των αγγείων και στην ομαλή καρδιαγγειακή λειτουργία4.

Λειτουργίες του ενδοθηλίου
Οι σημαντικότερες από τις λειτουργίες του ενδοθηλίου που αφορούν σχεδόν όλα τα αγγεία είναι οι εξής: 5,6
Α. Εκκριτικές:
1. Ρύθμιση του αγγειακού τόνου
2. Έλεγχος της αιμόστασης
3. Ρύθμιση της μορφολογίας του αγγείου
4. Έλεγχος φλεγμονής-Συμμετοχή σε ανοσολογικές αντιδράσεις
5. Ρύθμιση της καρδιακής λειτουργίας
6. Συμβολή στη δημιουργία νέων αγγείων
Β. Στατικές:
1. Ενεργητική μεταφορά ουσιών (λιπίδια, πρωτεΐνες, ινσουλίνη, ανοσοσφαιρίνες)
2. Μεταβολική λειτουργία κατεχολαμινών, σεροτονίνης και αγγειοτενσίνης Ι με τη συμμετοχή ειδικών ενζύμων
Από τις λειτουργίες του ενδοθηλίου οι στατικές λειτουργίες επιτελούνται μέσα στα ενδοθηλιακά κύτταρα, ενώ οι εκκριτικές με την παραγωγή από αυτά των ενδοθηλιογενών ουσιών, που ασκούν γενικότερη συστηματική δράση στο φυσιολογικό αγγειακό ενδοθήλιο, ώστε αυτό να ανταποκρίνεται σε αιμοδυναμικές αλλαγές ή/και χημικά ερεθίσματα του περιβάλλοντος του.

1. Η ρύθμιση του αγγειακού τόνου
Είναι η σημαντικότερη από τις λειτουργίες του ενδοθηλίου και επιτελείται με την έκκριση από τα ενδοθηλιακά κύτταρα αγγειοδραστικών (αγγειοδιασταλτικών και αγγειοσυσπαστικών ουσιών και τη διατήρηση της ισορροπίας μεταξύ αυτών (πίνακας)7,8
Πίνακας
Αγγειοδραστικές ουσίες ενδοθηλίου
Α. Αγγειοδριασταλτικές ουσίες
1. Endothelial Derived Relating Factor (EDRF)-NO
2. Endothelial Derived Hyperpolarizing Factor (EDHF)
3. Προστακυκλίνη (PGI2)
4. Βραδυκινίνη
5. Νατριουρητικό πεπτίδιο (ΝΠ)
Β. Αγγειοσυσπαστικές ουσίες
1. Ενδοθηλίνη-1 (ΕΤ-1)
2. Θρομβοξάνη Α2 (ΤΧΑ2)
3. Προσταγλανδίνη Η2 (PgH2)
4. Αγγειοτενσίνης (ΑΤ-ΙΙ)
5. Ανιόντα υπεροξειδίου (Ο2---)
Οι παραπάνω ουσίες παράγονται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα, μετά από τη διέγερση από κατάλληλα ερεθίσματα ειδικών υποδοχέων που διαθέτουν και στη συνέχει επιδρούν στα λεία μυϊκά κύτταρα, μεταβάλλοντας την συγκέντρωση των ελευθέρων ιόντων ασβεστίου μέσα σ’ αυτά9. Το τελευταίο δρά στα συσταλτά μυοϊνίδια (ακτίνη - μυοσίνη) του λείου μυϊκού κυττάρου καθορίζοντας την κατάσταση σύσπασης ή χάλασης σ’ αυτό. Αύξηση των ιόντων ασβεστίου οδηγεί σε αγγειοσύσπαση, ενώ ελάττωση σε αγγειοδιαστολή10. Σχ.1

Α. Αγγειοδιασταλτικές ουσίες
Ενδοθηλιογενής αγγειοχαλαρωτικός παράγων
Εndothelial Derived Relaxing Factor (EDRF) - NO
Ο σπουδαιότερος και πλέον μελετημένος αγγειοδιασταλτικός μηχανισμός του ενδοθηλίου είναι η παραγωγή του Ενδοθηλιογενούς αγγειοχαλαρωτικού παράγοντα ή οξειδίου του αζώτου (EDRF-NO). Γι’ αυτό τρεις Αμερικανοί ερευνητές πήραν το βραβείο Νόμπελ της Ιατρικής το 1995. Υπάρχει στο περιβάλλον κυρίως στα καυσαέρια των αυτοκινήτων, στην όξινη βροχή και συμβάλλει στη δημιουργία της τρύπας του όζοντος. Στο ενδοθήλιο οι ποσότητα του είναι ελάχιστη (picomol) και παράγεται στα ενδοθηλιακά κύτταρα από την L-αργινίνη σε απάντηση επίδρασης:
α) Φυσικοχημικών παραγόντων που έχουν σχέση με την υποξία και το είδος της αιματικής ροής όπως η διατμητική τάση - shear stress (όσο πιο έντονα παλμική είναι η ροή και όσο η διατμητική της τάση λαμβάνει πιο μεγάλες τιμές, τόσο και η παραγωγή του ΝΟ από το ενδοθήλιο είναι μεγαλύτερη: shear stress=r=4nQ/πr3 , όπου Q= παροχή, n=γλοιότητα του αίματος και r=η ακτίνα του αγγείου11.
β) Διαφόρων ουσιών (ακετυλχολίνη, ουσία P, βραδυκινίνη, σεροτονίνη, ADP, θρομβίνη, αγγειοτασίνη, νορεπινεφρίνη, ισταμίνη) που προκαλούν τη διέγερση των ειδικών υποδοχέων. Οι παράγοντες αυτοί προκαλούν εισροή ιόντων ασβεστίου στα ενδοθηλιακά κύτταρα των αγγείων με αποτέλεσμα των ενεργοποίηση της δομικής συνθετάσης του ΝΟ (cNOS).
Υπάρχουν τρεις τύποι NOS: Η ενδοθηλιακή (e NOS), η οποία βρίσκεται στ ενδοθήλιο των αγγείων, τα αιμοπετάλια, τα ουδετερόφιλα και το ενδοκάρδιο, η νευρωνική (n NOS), η οποία βρίσκεται στους νευρώνες και η επαγόμενη (inducible-iNOS), η οποία παράγεται υπό ειδικές συνθήκες. Η cNOS καταλύει την αντίδραση της L-αργινίνης με μοριακό οξυγόνο Ο2 και τη μετατροπή της σε L-κιτρουλίνη και ΝΟ.

(L-αργινίνης + Ο2 L-κιτρουλίνη + ΝΟ)
ενώ συγχρόνως παράγεται και το υπεροξικό ανιόν (Ο2--). Το ΝΟ στη συνέχεια αντιδρά με τη διαλυτή γουανυλική κυκάση ή κυκλική μονοφωσφορική γουανοσίνη (c GMP) στα αγγειακά λεία μυϊκά κύτταρα και αυξάνει τη συγκέντρωση της κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης (c AMP) μέσα σ’ αυτά, με αποτέλεσμα τη μείωση των ενδοκυττάριων ιόντων Ca++, την αποφωσφορυλίωση των ελαφρών αλύσεων μυοσίνης και τη χάλαση των λείων μυϊκών κυττάρων. Όλες οι δράσεις του ΝΟ μπορούν να συνοψιστούν ως εξής12:
Πίνακας
Δράσεις του ΝΟ
αγγειακός τόνος αγγειοδραστολή
αγγειακή ανάπτυξη αντιααυξητική δράση
αιμόστατη αναστολή συγκόλησης & συσσώρευσης αιμοπεταλίων
φλεγμονή αναστολή προσκόλησης λευκοκυττάρων στα ενδοθηλιακά κύτταρα
μυοκαρδιακή αρνητική ινότροπος δράση & αύξηση διατασιμότητας
Ουσίες που προκαλούν με διάφορους μηχανισμούς την αύξηση του ενδοκυτταρίου Ca++ στο ενδοθηλιακό κύτταρο αυξάνουν την παραγωγή ΝΟ. Το παραγόμενο ΝΟ αναστέλλει τη δράση του ίδιου του ενζύμου παραγωγής του, της συνθετάσης του ΝΟ (c NOS), αποτελώντας αρνητικό ανατροφοδοτικό μηχανισμό ελέγχου της. Η αντίδραση παραγωγής του ΝΟ αναστέλλεται από το L-NMMA (N-monomethyl - L-arginine), το οποίο χρησιμοποιείται και ερευνητικά για να τεκμηριωθεί η ενδοθηλιοεξαρτώμενη αγγειοδιαστολή13.
Το ΝΟ εξουδετερώνεται από το υπεροξειδικό ανιόν (ΝΟ + Ο2-- ΝΟ3--+ Η+).
Ενδοθηλιακός υπερπολωτικός παράγων - Endothelial Derived Hyperpolarizing Factor (EDHF)
Η προέλευση-φύση του είναι άγνωστη μέχρι στιγμής. Προκαλεί υπερπόλωση της κυτταροπλασματικής μεμβράνης των λείων μυϊκών κυττάρων των αγγείων, μέσω των ευαίσθητων στο ΑΤΡ διαύλων του καλίου (Κ+), προκαλώντας την αύξηση της εξόδου ιόντων καλίου από το κύτταρο, μειώνοντας το ελεύθερο ενδοκυττάριο ασβέστιο (Ca++) και οδηγώντας σε χάλαση του μυϊκού κυττάρου και επομένως αγγειοδιαστολή15. Η δράση του αναστέλλεται από την ουαμπαΐνη, ένα αναστολέα της Na+, K+ ATΡάσης.

Η προστακυκλίνη (PGl2)
Προέρχεται από το αραχιδονικό οξύ, λιπαρό οξύ της κυτταροπλασματικής μεμβράνης όλων των κυττάρων, διαμέσου του δρόμου της κυκλοξυγενάσης. Ερεθίσματα για την παραγωγή της είναι η αυξημένη διατμηματική τάση, η υποξία και παράγοντες ανάλογοι με αυτούς που προκαλούν την παραγωγή ΝΟ. Η δράση της επιτελείται μέσω της οδού της αδενυλικής κυκλάσης-κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης (cAMP), ελαττώνοντας τα επίπεδα του ιονισμένου ενδοκυτταρίου Ca++, προκαλώντας χάλαση στα λεία μυϊκά κύτταρα του τοιχώματος των αγγείων και αγγειοδιαστολή, ενώ η ίδια οδός προκαλεί σύσπαση στα μυοκαρδιακά κυτταρα14.
Η βραδυκινίνη προκαλεί αγγειοδιαστολή μέσω ενεργοποίησης της οδού L-αργινίνης, ΝΟ αλλά και μέσω προστακυκλίνης και EDHF15.
Το Νατριουρητικό πεπτίδιο (ΝΠ, C-τύπος) προκαλεί αγγειοδιαστολή μέσω της γουανυλικής κυκλάσης ή της κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης (c GMP)16.

B. Αγγειοσυσπαστικές ουσίες
Η παραγωγή των αγγειοσυσπαστικών ουσιών επιτελείται με τη διέγερση ειδικών υποδοχέων της κυτταροπλασματικής μεμβράνης των ενδοθηλιακών κυττάρων, αναλόγων με αυτούς που ευθύνονται για την παραγωγή των αγγειοδιασταλτικών ουσιών17.
Οι αγγειοσυσπαστικές ουσίες δρουν στα λεία μυϊκά κύτταρα αυξάνοντας το ενδοκυττάριο ασβέστιο (Ca++), το οποίο στη συνέχεια επιδρά στα συσταλτά μυοινίδα (ακτίνη-μυοσίνη) προκαλώντας αγγειοσύσπαση18. Σχ.2

ΑΓΓΕΙΟΣΥΣΤΟΛΗ
Η ενδοθηλίνη-1 (endothelin-1, ET-1) είναι το ισχυρότερο αγγειοσυσπαστικό πεπτίδιο του ανθρώπινου οργανισμού. Αποτελείται από 21 αμινοξέα και παράγεται με την απόσπαση ενός τμήματος από τη μεγάλη ενδοθηλίνη (big endothelin-1), ένα πρόδρομο αδρανές μόριο, με τη δράση ειδικού μετατρεπτικού ενζύμου, του «μετατρεπτικού ενζύμου της ενδοθηλίνης-1» (ΕCE). H ενδοθηλίνη, ασκεί τη δράση της στα κύτταρα στόχους (λεία μυϊκά κύτταρα) μέσω υποδοχέων (ΕΤΑ και ΕΤΒ). Υπάρχουν τρεις τύποι της ενδοθηλίνης, η ΕΤ-1, ΕΤ-2 και η ΕΤ-3. Οι υποδοχείς της ενδοθηλίνης συνδέονται με πρωτεϊνες G και αυξάνουν το ενδοκυττάριο ιονισμένο ασβέστιο προκαλώντας αγγειοσύσπαση19.
Η θρομβοξάνη A2 (TxA2) και η προσταγλανδίνη Η2 (ΡGH2) είναι προϊόντα μεταβολισμού του αραχιδονικού οξέως δια μέσου του δρόμου της κυκλοοξυγενάσης20.
Η θρομβοξάνη παράγεται στα λεία μυϊκά κύτταρα και στα αιμοπετάλια. Προκαλεί άμεση αγγειοσύσπαση αλλά και έμμεση μέσω αύξησης του οξειδωτικού stress και απενεργοποίησης του ΝΟ21.
Η αγγειοτενσίνη-ΙΙείναι προϊόν της διέγερσης του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης και επιδρά στα λεία μυϊκά κύτταρα των αγγείων μέσω των υποδοχέων ΑΤ1 προκαλώντας αγγειοσύσπαση και όλες τις άλλες γνωστές δράσεις της22.
Πίνακας
Δράσεις αγγειοτενσίνης ΙΙ
οξειδωτικόν stress
λείων μυϊκών κυττάρων των αγγείων
μεταναστευσης λείων μυϊκών κυττάρων των αγγείων
συσσώρευσης αιμοπεταλίων
ΡΑΙ-1
σύνθεσης αυξητικών παραγόντων
t-PA
Τα υπεροξειδικά ανιόντα (Ο2---) παράγονται κατά τη διαδικασία παραγωγής του ΝΟ είτε από άλλες οδούς, όπως παραγωγή από τα μακροφάγα και άλλα φλεγμονώδη κύτταρα. Δρουν αγγειοσυσπαστικά προκαλώντας απενεργοποίηση του ΝΟ
(ΝΟ + Ο2”-- ΝΟ3” + Η+)23

Η ρύθμιση του αγγειακού τόνου είναι τελικά το αποτέλεσμα της διατήρησης της ισορροπίας μεταξύ όλων των παραγόμενων από το ενδοθήλιο αγγειοχαλαρωτικών και αγγειοσυσπαστικών ουσιών.

2. Έλεγχος της αιμόστασης
Η επιφάνεια του αγγειακού ενδοθηλίου μπορεί να αποτρέπει την ενεργοποίηση και την συγκόλληση των αιμοπεταλίων και να επιτυγχάνει τη λύση τυχόν σχηματισθέντος θρόμβου. Η προστασία από τη δημιουρ΄για ενδοαυλικών θρόμβων επιτυγχάνεται από το φυσιολογικό αγγειακό ενδοθήλιο με την παραγωγή σειράς ουσιών (προθρομβωτικών και αντιθρομβωτικών)24,25,26,27,28.
Πίνακας
Ενδοθηλογενείς παράγοντες ρύθμισης της αιμοστάσης
Α. Προθρομβωτικές ουσίες
1. Παράγοντας Von Willebrand (VWF ή VIII R-Aq)
2. Θρομβοξάνη Α2 ή Προσταγλαδίνη Η2
3. Ιστικός παράγοντας
Β. Αντιθρομβωτικές ουσίες
1. Ενδοθηλιογενής αγγειοχαλαρωτικός παράγων (EDRF-NO)
2. Προστακυκλίνη (PGI2)
3. Ιστικός ενεργοποιητής του Πλασμινογόνου (t-PA)
4. Θειϊκή ηπαράνη - Αντιθρομβίνη ΙΙΙ
5. Αναστολέας του μεταβολικού δρόνου του ιστικού παράγοντα (ΤΦΠΙ)
6. Θρομβομοδουλίνη
Γ. Παρεμποδιστές ινωδόλυσης
1. Αναστολέας του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (PAI-1)

3. Ρύθμιση της μορφολογίας του αγγείου
Αυτό επιτυγχάνεται με τη δράση ρυθμιστών: αυξητικών (growth promoters) και αντιαυξητικών (growth inhibitors) παραγόντων που παράγονται από το ενδοθήλιο29. Πίνακας
Πίνακας
Ενδοθηλιακοί παράγοντες ρύθμισης της μορφολογίας του αγγείου
Α. Αυξητικοί παράγοντες (growth promoters)
1. Αιμοπεταλιακός αυξητικός παράγων (PDGF)
2. Αυξητικός παράγων ινοβλαστών (bFGF), όξινος και βασικός
3. Αγγειοτενσίνη-ΙΙ
4. Ενδοθηλίνη-1
5. Ανιόντα υπεροξειδίου
6. Ιντερλευκίνη-1 (IL-1)
7. Aυξητικός παράγων ανάλογος της ινσουλίνης-1 (ΙLGF-1)
B. Αναστολείς της αύξησης (growth inhibitors)
1. Μετατρεπτικός αυξητικός παράγων β (TGFβ)
2. Θειϊκή ηπαράνη
3. Ενδοθηλιογενής αυξητικός παράγων (EDRF-NO)
4. Προστακυκλίνη (PGI2)
5. Bραδυκινίνη
Με την ισορροπία των ουσιών αυτών επιτυγχάνεται η ρύθμιση της μορφής των κυττάρων του αγγειακού τοιχώματος και αποτρέπεται η υπερπλασία και η υπερτροφία τους (vascular remodeling)30. Παράλληλα, το αγγειακό ενδοθήλιο παράγει πρωτεογλυκάνες, γλυκοσαμινογλυκάνες, ελαστικές ίνες και κολαγόνο που αποτελούν τα συστατικά της βασικής μεμβράνης (basal membrane). Η ελεγχόμενη παραγωγή τους συμβάλλει στην ομαλή μορφή της βασικής μεμβράνης και γενικότερα στη μορφολογία του αγγείου.
Σε περίπτωση που έχουμε βλάβη ή καταστροφή του ενδοθηλίου π.χ. στη στεφανιαία νόσο ή την αγγειοπλαστική, διαταράσσεται η ισορροπία μεταξύ των παραπάνω ουσιών, προς όφελος εκείνων που προάγουν την αύξηση και μετανάστευση των λείων μυϊκών κυττάρων της μέσης στιβάδας προς την έσω, τα οποία πολλαπλασιάζονται εντονότερα, αλληλεπιδρούν με άλλα κύτταρα και παράγουν άφθονη εξωκυττάριο ουσία. Παράλληλα προάγεται η συσσώρευση των αιμοπεταλίων και η προσκόλληση των λευκοκυττάρων που εκκρίνουν και αυτά αυξητικούς παράγοντες και κυτοκίνες με αποτέλεσμα την επίταση των μορφολογικών μεταβολών του αγγειακού τοιχώματος.

4. Έλεγχος φλεγμονής - συμμετοχή σε ανοσολογικές αντιδράσεις
Με την παραγωγή ειδικών μορίων των σελεκτινών προσελκύονται τα λευκοκύτταρα στο ενδοθήλιο. Στη συνέχεια με τη βοήθεια ειδικών κυτοκινών και ιντεγκρινών επέρχεται ισχυρή προσκόληση των λευκοκυττάρων στην ενδοθηλιακή επιφάνεια ή στον υπενδοθηλιακό χώρο, που αποτελεί και την πρωϊμότερη φάση της αθηροσκλήρυνσης31.

4. Ρύθμιση της καρδιακής λειτουργίας
Το ενδοθήλιο μέσω ΝΟ και cGMP προκαλεί ταχύτερη διάσπαση του cΑMP και άρα μείωση της διάνοιξης των διαύλων Ca++ στα καρδιακά κύτταρα. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα αρνητική ινότροπο δράση, μείωση της συστολικής πίεσης και αύξηση της ενδοτικότητας της αριστερής κοιλίας32.

Ελεγχος της λειτουργίας του ενδοθηλίου
Τη λειτουργία του ενδοθηλίου και κυρίως την αγγειοδιαστολή την ελέγχουμε με διάφορες μεθόδους.
Πίνακας
Μέθοδοι ελέγχου ενδοθηλιακής λειτουργίας
- Ουσίες - δείκτες
(c-GMP, nitrates, nitrites, MCP-1, VCAM, ICAM)
Πρακτική αναίμακτος μέθοδος μελέτης της ενδοθηλιακής λειτουργίας είναι η μέτρηση της αιματικής ροής στη βραχιόνιο αρτηρία. Η δοκιμασία περιλαμβάνει δύο σκέλη: Στο πρώτο φουσκώνουμε τον αεροθάλαμο του πιεσόμετρου σε πίεση πάνω από τη συστολική αρτηριακή πίεση του εξεταζομένου για πέντε λεπτά. Στη συνέχεια απελευθερώνουμε τον αεροθάλαμο. Ο χειρισμός αυτός δημιουργεί αντιδραστική υπεραιμία και αυξάνει τη διάμετρο της αρτηρίας πάνω από 20% όταν το αγγείο έχει φυσιολογική ενδοθηλιακή λειτουργία. Η αγγειακή μεταβολή μετράται εύκολα υπερηχογραφικά (high-resolution ultrasound).
Η ανταπόκριση της βραχιόνιας αρτηρίας στην υπεραιμία σχετίζεται στενά με την ανταπόκριση των στεφανιαίων αγγείων στην ακετυλχολίνη33.

Δυσλειτουργία ενδοθηλίου
Δυσλειτουργία του ενδοθηλίου ονομάζουμε την παθολογικά τροποποιημένη ενδοθηλιακή λειτουργία, που είναι αποτέλεσμα επιβαρύνσεων μεταβολικών (δυσλιπιδαιμία), περιβαλλοντικών (κάπνισμα), φυσικών (αρτηριακή υπέρταση) ή φλεγμονώδους ενεργοποίησης του και η οποία μπορεί να προκαλέσει την εμφάνιση παθολογικών καταστάσεων. Η δυσλειτουργία του ενδοθηλίου χαρακτηρίζεται από διαταραχή της ισορροπίας των προερχόμενων από το ενδοθήλιο αγγειοδιασταλτικών και αγγειοσυσπαστικών ουσιών, αντιπηκτικών και προπηκτικών μηχανισμών, αυξητικών παραγόντων και αναστολέων της αύξησης κ.λ.π. Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία κατέχει καίριο ρόλο στην παθογένεση ποικίλων και διαφορετικών νόσων, από τη διεργασία της αθηρωμάτωσης έως την ανικανότητα. Οι κυριότερες παθολογικές καταστάσεις που συνδυάζονται με δυσλειτουργία του ενδοθηλίου είναι οι εξής:
1. Σακχαρώδης διαβήτης.
Στους σακχαροδιαβητικούς ασθενείς η ενδοθηλιοεξαρτώμενη αγγειοδιαστολή στη βραχιόνιο και στις στεφανιαίες αρτηρίες είναι μειωμένη, πιθανώς λόγω της απενεργοποίησης του ΝΟ από την αυξημένη παραγωγή ελευθέρων ριζών οξυγόνου και της αυξημένης παραγωγής προσταγλαδίνης34.
2. Το κάπνισμα
Το κάπνισμα (ενεργητικό και παθητικό) προκαλεί δυσλειτουργία του ενδοθηλίου, όπως αποδεικνύεται από την παρατήρηση της ενδοθηλιοεξαρτώμενης αγγειοδιαστολής σε νεαρούς καπνιστές, με πιθανούς μηχανισμούς την τοξική επίδραση της νικοτίνης στα ενδοθηλιακά κύτταρα και την πρόκληση άμεσης δομικής βλάβης σ’ αυτά, την απενεργοποίηση του ΝΟ λόγω αυξημένης παραγωγής ελευθέρων ριζών οξυγόνου καθώς και τη μειωμένη παραγωγή προστακυκλίνης35.
Η διακοπή του καπνίσματος προκαλεί άμεση και σαφή βελτίωση της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας παρά το γεγονός ότι η μείωση του κινδύνου για την εμφάνιση οξέος στεφανιαίου συνδρόμου απαιτεί λίγα χρόνια για να επανέλθει στα επίπεδα του μη καπνιστή47. Επίσης προκαλείται και βελτίωση του λιπιδαιμικού προφίλ (αύξηση των ΗDL και ApoA-1 και μείωση των τριγλυκεριδίων)36.
3. Η καθιστική ζωή
Η καθιστική ζωή όπως και η παχυσαρκία, θεωρούνται παράγοντες κινδύνου για τη στεφανιαία νόσο, ενώ η φυσική άσκηση βελτιώνει την ενδοθηλιακή λειτουργία σε ασθενείς που πάσχουν από καρδιακή ανεπάρκεια37.
4. Η εμμηνόπαυση
Η αυξημένη επίπτωση της στεφανιαίας νόσου σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες θεωρείται ότι οφείλεται στην έλλειψη ευεργετικών επιδράσεων των οιστρογόνων στο ενδοθήλιο. Είναι γνωστό ότι η προκαλούμενη από την 17β-οιστραδιόλη αγγειοδιαστολή στα στεφανιαία αγγεία είναι ενδοθηλιοεξαρτώμενη. Η χορήγηση οιστρογόνων στις γυναίκες αυτές έχει δείξει βελτίωση της ενδοθηλιακής λειτουργίας με πιθανούς μηχανισμούς την αυξημένη έκφραση της ΝΟS, τη μείωση των ελευθέρων ριζών οξυγόνου, την αντιοξειδωτική δράση των οιστρογόνων, τη βελτίωση του λιπιδαιμικού προφίλ, αύξηση της PGI2 και μείωση της θρομβοξάνης, μείωση της ΕΤ-1, αύξηση του πλασμινογόνου, μείωση του ινωδογόνου και PAI-138.
5. Η ηλικία
Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία έχει σαφή σχέση με την πρόοδο της ηλικίας και αρχίζει στο τέλος της τέταρτης δεκαετίας της ζωής για τους άνδρες και μετά τα πενήντα για τις γυναίκες, ενώ είναι εμφανής στα περισσότερα άτομα>65 ετών. Η δυσλειτουργία αυτή έχει πιθανά σχέση με την αποδιοργάνωση των ενδοθηλιακών κυττάρων, την αυξημένη παραγωγή αγγειοσυσπαστικών ουσιών και τη μειωμένη δράση του ΝΟ από άθροιση γλυκοζιωμένων μεταβολικών προϊόντων39.
6. Το επιβαρυμένο κληρονομικό ιστορικό
Υγιή νεαρά άτομα με οικογενειακό ιστορικό στεφανιαίας νόσου και χωρίς άλλο παράγοντα κινδύνου, έχουν επηρεασμένη την ενδοθηλιοεξαρτώμενη αγγειοδιαστολή στη βραχιόνιο αρτηρία40.
7. Η υπερομοκυστεϊναιμία
Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία εμφανίζεται επί υπερομοκυστεϊναμίας, ανεξάρτητα από την ύπαρξη άλλων παραγόντων κινδύνου και με πιθανούς μηχανισμούς την παθολογική αντίδραση μεταξύ ΝΟ και μορίου ομοκυστεϊνής, την πρόκληση άμεσης βλάβης στο ενδοθηλιακό κύτταρο, την αυξημένη παραγωγή ελεύθερων ρίζων οξυγόνου, τη δισλιποπρωτεϊναιμία, τη δυσλειτουργία των των αιμοπεταλίων και των μηχανισμών πήξης καθώς και τον αυξημένο πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών κυττάρων.Η χορήγηση φυλλικού οξέος βελτιώνει την ενδοθηλιακή λειτουργία μειώνοντας τα επίπεδα της ομοκυστεϊνης, ενώ παράλληλα αυξάνει την παραγωγή ΝΟ41.
8. Αρτηριακή υπέρταση
Στα περισσότερα βιομηχανικά κράτη, η αρτηριακή υπέρταση παραμένει ένα από τα συχνότερα νοσήματα και συνεπάγεται αυξημένη καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα. Δεδομένα από τη μελέτη Faramingham και άλλες επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο κίνδυνος αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, στεφανιαίας νόσου και καρδιακής ανεπάρκειας είναι ευθέως ανάλογος των επιπέδων της αρτηριακής πίεσης42. Η ενδοθηλιοεξαρτώμενη αγγειοδιαστολή (αιματική ροή μετά χορήγηση ακετυλχολίνης), στη βραχιόνιο αρτηρία είνα μειωμένη σε υπερτασικούς ασθενείς43, ενώ η ομαλοποίηση της αρτηριακής πίεσης με θεραπευτικές παρεμβάσεις δεν συνοδεύεται πάντοτε με φυσιολογικοποίηση της ενδοθηλιακής λειτουργίας. Υπέρ της πρωτοπαθούς διαταραχής της ενδοθηλιαλής λειτουργίας στη αρτηριακή υπέρταση, συνηγορεί το ότι συγγενείς υπερτασικών έχουν παθολογική ενδοθηλιακή λειτουργία, ενόσω είναι ακόμη νορμοτασικοί. Πιθανοι μηχανισμοι της δυσλειτουργίας είναι η μειωμένη παραγωγή ή αυξημένη αποδόμηση του ΝΟ και η αυξημένη παραγωγή της ΕΤ144.
9. Υπερλιπιδαιμία
Η εξαρτώμενη από το ενδοθήλιο αγγειοδιαστολή στη βραχιόνιο αρτηρία είναι επηρεασμένη σε άτομα με αυξημένη τιμή χοληστερίνης45 και σε παιδιά με οικογενή υπερχοληστεριναιμία και εμφανίζεται ακόμα και όταν η τιμή της δεν υπερβαίνει τα ανώτερα φυσιολογικά όρια46. Πιθανοί μηχανισμοί της δυσλειτουργίας είναι η μειωμένη παραγωγή ΝΟ, προστακυκλίνης, EDHF καθώς και η απενεργοποίηση του ΝΟ μέσω αυξημένης παραγωγής ελευθέρων ριζών οξυγόνου47. Από την άλλη πλευρά η υπολιπιδιαμική δίαιτα, η χορήγηση στατινών (HMDG-CoA αναστολείς), καθώς και η χορήγηση ιχθυελαίου, βελτιώνει σημαντικά την αγγειοδιασταλτική λειτουργία του ενδοθηλίου (αγγειοδιασταλτική απάντηση στη χορήγηση ακετυλχολίνης). Ειδικότερα η θεραπεία με στατίνες, για χρονικό διάστημα τουλάχιστον 5 μηνών, βελτιώνει σημαντικά την κλινική εικόνα, τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα της στεφανιαίας νόσου, ενώ από πειραματικές μελέτες είναι σαφές ότι η θεραπεία αυτή βελτιώνει σημαντικά τη λειτουργία του ενδοθηλίου, ακόμα και όταν αυτή δεν συνοδεύεται από σαφή βελτίωση τωναθηρωματικών βλάβων. Η βελτίωση της λειτουργίας του ενδοθηλίου σχετίζεται με τη δραστική μείωση της LDL, της Lp(a) και την αύξηση της HDL48.
10. Στεφανιαία νόσος
Η συμμετοχή της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας στην παθοφυσιολογία της στεφανιαίας νόσου είναι σαφής και αποδεδειγμένη. Είναι γνωστό ότι σε αθηρωματικές στεφανιαίες αρτηρίες η ακετυλχολίνη, η σεροτονίνη και η LNMMA προκαλούν αντί αγγειοδιαστολής, παθολογική αγγειοσύσπαση. Φυσιολογικά τα στεφανιαία αγγεία διαστέλλονται κατά τη διάρκεια των καθημερινών δραστηριοτήτων όπως η σωματική άσκηση, η διανοητική κόπωση, η έκθεση το ψύχος κλπ. Η αγγειοδιαστολή οφείλεται στην αύξηση της ροής λόγω των αυξημένων μεταβολών αναγκών. Η αύξηση της ροής αυξάνει τη διατμητική τάση, που είναι το κυριότερο ερέθισμα για την παραγωγή του ΝΟ. Στα φυσιολογικά αγγεία η αγγειοδιαστολή αυτή υπερισχύει της αγγειοσυσπαστικής δράσης των κατεχολαμινών (nor- αδρεναλίνη) που εκλύονται τοπικά από τις απολήξεις των νεύρων στη διάρκεια των ανωτέρω δραστηριοτήτων. Στα αθηρωματικά αγγεία, η μείωση του ΝΟ οδηγεί σε υπερίσχυση της τοπικά εκκρινόμενης νοραδρεναλίνης.
Υπάρχουν πολλές θεωρίες για την ερμηνεία της δυσλειτουργίας του ενδοθηλίου στην αθηροσκλήρυνση:
- μείωση της βασικής παραγωγής του ΝΟ,
- επίταση της διάσπασης του ΝΟ από αυξημένη παραγωγή ελευθέρων ριζών Ο2,
- μείωση της υπεροξικής δισμουτάσης που απενεργοποιεί τις ελεύθερες ρίζες Ο2 (αντιοξειδωτική ουσία),
- πάχυνση του υποενδοθηλίου
- η αυξημένη παραγωγή αγγειοσυσπαστικών ουσιών τόσο από τα ενδοθηλιακά όσο και από τα λεία μυϊκά κύτταρα (ΕΤ-1)49.
Η μειωμένη αγγειοδιασταλτική ικανότητα του ενδοθηλίου θεωρείται σημαντικός παθοφυσιολογικός μηχανισμός στις διάφορες κλινικές μορφές της στεφανιαίας νόσου όπου επίσης συνυπάρχουν και διαταραχές των λοιπών λειτουργιών του.
Οι εκδηλώσεις της στεφανιαίας νόσου μπορεί να οφείλεται σε θρόμβωση, είτε σε παθολογική αγγειοσύσπαση των αθηρωματικών στεφανιαίων αγγείων λόγω της μειωμένης αγγειοδιασταλτικής ικανότητας του ενδοθηλίου (στηθάγχη Prizmetal, καθώς και οι περιπτώσεις σταθερής και ασταθούς στηθάγχης), είτε στις μορφολογικές μεταβολές του ενδοθηλίου που συνοδεύουν την αθηροσκλήρυνση (πάχυνση, συσσώρευση λείων μυϊκών κυττάρων και μακροφάγων που περιέχουν λιποειδή και στα τελικά στάδια απογύμνωσης από τα ενδοθηλιακά κύτταρα). Οι μελέτες με την ενδοστεφανιαία υπερηχοκαρδιογραφία έχουν καταδείξει ότι αθηροσκληρυντικές ανωμαλίες είναι συχνά παρούσες σε αγγειακά τμήματα με μορφολογία φυσιολογική αγγειογραφική απεικόνιση50. Δείχνουν ότι τη χρονική στιγμή όπου γίνεται αγγειογραφικά εμφανής η πρώτη βλάβη πολλά ακόμη σημεία στην στεφανιαία κυκλοφορία ικανοποιούν κριτήρια αθηρωμάτωσης. Η μη αναγνωρίσιμη αγγειογραφικά στεφανιαία νόσος έχει μέγιστη κλινική σημασία. Μεγάλος αριθμός μελετών έχουν δείξει ότι τα δύο τρίτα των εμφραγμάτων του μυοκαρδίου αφορούν σημεία με στενώσεις μικρότερες του 50% αγγειογραφικά51. Το γεγονός ότι οι αποφράξεις των στεφανιαίων και τα εμφράγματα του μυοκαρδίου συνήθως αφορούν μικρές έως μέτριες στενώσεις έχει ενισχύσει την άποψη ότι λιγότερο αποφρακτικές βλάβες είναι πιό πλούσιες σε λιπίδια και πιο ευάλωτες σε ρήξη (ασταθής πλάκα). Επίσης ακόμη και μικρή ελάττωση στις τιμές των λιπιδίων προκαλεί δραστική μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων, ενώ οι αγγειογραφικές μεταβολές παραμένουν συχνά ασήμαντες52,53.
11. Μεταμόσχευση καρδιάς
Μετά από μεταμόσχευση της καρδιάς και ένεκα διαφόρων αιτίων, κυρίως ανοσολογικής φύσης, μπορεί να προκληθεί ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και δημιουργία αθηρωματικών βλαβών με τάση για εύκολη ρήξη του μοσχεύματος και θρόμβωση54.
12. Καρδιακή ανεπαρκεια
Στους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια διαπιστούται ενδοθηλιακή δυσλειτουργία (μειωμένη ενδοθηλιοεξαρτώμενη αγγειοδιασταλτική απάντηση στην ακετυλοχολίνη). Πιθανοί μηχανισμοί της δυσλειτουργίας είναι η ελάττωση της βασικής παραγωγής ΝΟ από τις αρτηρίες λόγω της περιορισμένης καρδιακής παροχής και της επακολουθούσης χαμηλής διαρμητικής τάσης σ’ αυτές, η μείωση της παραγωγής του ΝΟ από το πνευμονικό ενδοθήλιο λόγω της πνευμονικής συμφόρησης, η αύξηση της έκκρισης ενδοθηλίνης και η μείωση της cNOS με παράλληλη αύξηση της iNOS στα λεία μυϊκά κύτταρα των αγγείων55. Πίνακας
Πίνακας
Μηχανισμοί ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας στη ΧΚΑ
1. της διατμητικής τάσης του αίματος
( cNOS ΝΟ)
2. κατεχολαμινών ( cNOS NO)
3. αγγειοτασίνης ΙΙ
4. ενδοθηλίνης
5. βραδυκινίνης ( cNOS NO)
6. προφλεγμονοδών κυτοκινών
( cNOS + αποδόμηση ΝΟ+ iNOS
μακροφάγων NO, αύξηση του οξειδωτικού stress)
7. της απόπτωσης των ενδοθηλιακών κυττάρων.
8. του ενδοκυτταρίου αποθέματος L-αργινίνης. Καθίσταται επομένως σαφές ότι η συμμετοχή της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας στην παθοφυσιολογία της στεφανιαίας νόσου και των άλλων καρδιαγγειακών παθήσεων είναι αποδεδειγμένη και σημαντική. Παράγοντες κινδύνου όπως είναι η αρτηριακή υπέρταση, η δυσλιπιδαιμία, ο σακχαρώδης διαβήτης και η αντίσταση στην ινσουλίνη, η υπερομοκυστεϊναιμία, το κάπνισμα (ενεργητικό και παθητικό), η γήρανση των αγγείων και η οιστρογονική ανεπάρκεια, συμβάλλουν στην δυσλειτουργία του ενδοθηλίου, που σύμφωνα με πειραμεατικές και κλινικές ενδείξεις αποτελεί μείζονα προσδιοριστικό παράγοντα της αθηρογένεσης και της εν συνεχεία ανάπτυξης και εξέλιξης της καρδιαγγειακής και νεφραγγειακής νόσου δια μέσου της ανάπτυξης του οξειδωτικού stress56.
Πίνακας
Η διατήρηση φυσιολογικής της ενδοθηλιακής λειτουργίας ή η βελτίωση της στους ασθενείς, καθώς και στα άτομα εκείνα που παρουσιάζουν τους ανωτέρω παράγοντες κινδύνου αποτελεί μείζονα στόχο για την αποτροπή της εξέλιξης των καρδιαγγειακών παθήσεων.
Οι θεραπευτικές παρεμβάσεις διακρίνονται στα υγιεινοδιαιτιτητικά μέτρα και στη χορήγηση φαρμακευτικών και άλλων ουσιών57.
Πίνακας
Θεραπευτικές ενέργειες βελτίωσης της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας
Α. Υγιεινοδιαιτιτικά μέτρα
1. Διακοπή καπνίσματος
2. Φυσική άσκηση
3. Υπολιπιδαιμική δίαιτα
Β. Φαρμακευτικές παρεμβάσεις
1. Αναστολείς ΜΕΑ
2. Ανταγωνιστές των υποδοχέων ενδοθηλίνης-1
3. Στατίνες
4. Αντιοξειδωτικοί παράγοντες
5. L-αργινίνη
6. Οιστρογόνα
7. Φυλλικό οξύ
8. Ω-3 λιπαρά οξέα
9. Γονιδιακή θεραπεία
10. Αναστολείς της έκκρισης κυτοκινών
11. Ανταγωνιστές κυτοκινών
Χαρακτηριστική είναι η θετική επίδραση στην ενδοθηλιακή λειτουργία, δύο φαρμακευτικών κατηγοριών, των στατινών και των ACE inhibitors όπως αποδικνύεται από σειρά μελετών: Η θεραπευτική αντιμετώπιση οφείλει να αρχίζει ενωρίς σε πρώϊμα στάδια, γιατί όπως δείχνει μεγάλος αριθμός κλινικών μελετών και πειραματικών δεδομένων, η δυσλειτουργία του ενδοθηλίου επέρχεται πριν από τις δομικές αγγειακές μεταβολές κα μάλιστα από μικρή ηλικία.

Βιβλιογραφία:
1. Kaiser L, Sparks HV: Endotherlial cells. Not just a cellophane wrapper. Arch Intern Med, 147:569-573, 1987.
2. Born VRG, CJSchwartz: Vascular Endothelium. Physiology, Pathology and Therapeutic Opportunities. Schattauer 1997.
3. Furchgott RF, Zawadzki JV: The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylocholine. Nature, 288: 373-376, 1980.
4. Furchgott R F, Vanhoutte PM: Endothelium-derived relaxing and contracting factors FASEB J, 3:2007-2018, 1980.
5. Grygllewski RJ, Botting RM, Vane JR: Mediators produced by the endothelial cell. Hypertension, 12:530-548, 1988.
6. Functions of the endothelial cell surface. Annu Rev Physiol, 48: 279-293, 1986.
7. Furchgott RF, Vanhoutte PM: Endothelium-derived relaxing and contracting factors. FASEB J, 3:2007-2018, 1989.
8. Vane JR, Anggard EE, Botting RM: Regulatory functionw of the vascular endothelium. N Engl J Med, 323(I):27-36, 1990.
9. Busse R, Mulsch A, Fleming I, Hecker M: Mechanisms of nitric oxide release from the vascular endothelium. Circulation, 87 (suppl V):V-18-V-25, 1993.
10. John D Conger: Endothelial Regulation of Vascular Tone. Hospitral Practice 1994, October 15, 117-126.
11. Eric Anggard: Nitric oxide: Mediator, Murderer, and Medicine. Lancet 1994, Vol 343, 1199-1205.
12. Harrison G D:Endothelial control ofvasomotion and nitric oxide production: A pontential target for risk factor management. Cardiology Clinics 14:1-15, 1996.
13. Gustav B, T Rabelink, T Smith: Clinician’s Manual on Endothelium and Cardiovascular Disease. Science Press 1998.
14. Vanhoutte PM, Boulanger CM, Iliano SC, Nagao T, Vidal M, Momboyli JV: Endothelium - dependent effects of convering enzyme inhibitors. J Cardiovascular Farmacology, 22(suppl 5):S-10-S-16, 1993.
15. Luscher TF, Vanhoutte PM: The endotheliam: Modulator of cardiovascoular function. CRC Press, Inc, Boca Raton, 1-228, 1990.
16. Τεντολούρης Κ, Γκούμας: Ενδοθήλιο και καρδιά. Καρδιολογικά θέματα 1999.
17. Τεντολούρης Κ, Γκούμας: Ενδοθήλιο και καρδιά. Καρδιολογικά θέματα 1999.
18. John D Conger: Endothelial Regulation of Vascular Tone. Hospitral Practice 1994, October 15, 117-126.
19. Gustav B, T Rabelink, T Smith: Clinician’s Manual on Endothelium and Cardiovascular Disease. Science Press 1998.
20. Nayler WG:The endothelins. Springer Verlag Berlin Heidelberg, 90-96, 1990.
21. Miller VM, Vanhoutte PM: Endothelium-dependent contractions to arahidonic acid are medieted by products of cycloxygenase in carine veins. Am J Physiol, 248: H 432-H437, 1985.
22. Opie H L: Angiotensin converting enzyme inhibitors. The advance continues (third edition). 1999
23. Luscher TF: The endothelium as a target and mediator of cardiovascular disease. Eur J Clin Inves 1993, 23:670-685.
24. Sussman II, Rand J: Subendothelial desposition of Von Willebrand’s factor requaries the presence of endothelial cells J Lab Clin Med, 100:526-532, 1982.
25. Prescott SM, Zimmerman GA, Mc Intyre T: Human endothelial cells in culture produce platelet activating factor (1-actyl-2-acetyl-sn-glycero-3-phospocholine) when stimulated with thrombin. Proc Natl acad Sci USA, 81: 3534-3538, 1984.
26. Bevillaqua MP, Pober JS, Majeau GR, Gimbrone MA: Interleukin-1 (IL-1)Induses biosynthesis and cell surface expression of procoaqylant activity in human vascular endothelial cells. J Exp Med, 160:618-623, 1984.
27. Lockutoff DJ, Edgington TS:Synthesis of a fibrinolytic activator and inhibitor by endothelial cells J Exp Med, 160: 618-623, 1984.
28. Sacata Y, Curidden S, Lawwrence D, Griffin JH, Loscutoff DJ: Activated protein C stimmulates the fibrinolytic ctivity of cultured endothelial cells and decreases antiactivator activity. Proc Natl Acad Sci USA, 82: 1121-1125, 1985.
29. Schwartz SM, Liaw L: Growth control and morphogenesis in the development and pathology of arteries. J Cardiovasc Pharmacol, 21 (supp 1): S31-S49, 1993
30. Ross R: The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature, 362: 801-809, 1993.
31. Dzau VJ, Gibbons GH:Vascular remodeling: mechanisms and implications. J Cardivasc Pharmacol, 21 (supl 1): S-1 S-5, 1993.
32. Τσακίρης Κ. Α.: Ενδοθήλιο. Γενικές αρχές λειτουργίας και σημασία τους. Καρδιά-Αγγεία. Μάρτης - Απρίλης 2000.
33. Τεντολούρης Κ., Γκούμας: Ενδοθήλιο και καρδιά. Καρδιολογικά θέματα 1999
34. Niteberg et all Diabetes 1993; 42:1017-1025.
35. Ιchili et al Circulation 1996; 94: 3109-3114.
36. Celermajer et al Circulation 1993; 88:2149-2155
37. Horning et al Circulation 1996; 93:210-214.
38. Colling et al Circulation 1995; 92:24-30.
39. Egashira et al Circulation 1994; 89:2519-2524.
40. Clarkson et all Circulation 1997; 96:3378-3383.
41. Woo et al Circulation 1997;96:2542-2544
42. Panza et al N Engl J Med 1990; 323: 22-27
43. Panza et al JACC 1993;21:1145-1151
44. Webb D, P Valance: Endothelial function in hypertension. Spinger-Verlang 1997
45. Steinberg et al Circulation 1997; 96:3287-3293.
46. Tsurumi et al JACC 1995;26:242-250
47. Zeiher et al Circulation 1994; 89:2525-2532
48. Harrison et al J Clin Invest 1987; 80:1808-1811
49. Τεντολούρης Κ.: Το αγγειακό ενδοθήλιο σε φυσιολογικά άτομα και σε στεφανιαίους ασθενείς. Καρδιολογικά θέματα 1996¨σ. 653-5.
50. Nissen SE, Gurley JC, Booth DC, DeMaria AN. Intravascular ultrasound of the coronary arteries: curent applications and future directions. Am J Cardiol. 1992; 69:18H-29H.
51. Falk E, Shan PK, Fuster V. Coronary plaque disruption. Circulation 1995; 92:657-671.
52. Treasure et al N Engl J Med 1995; 332:481-487.
53. Egashira et al Circulation 1994; 89:2519-2524.
54. Libby et al J Heart Lung Trannspl 1992;115-6.
55. Kubo et al Circulation 1991; 84:1589-1596
56. Gibbons GH, Dzau VJ. The emerging concepts of vascular remodeling. N England Medicine 1994; 330:1431-1438.
57. Τεντολούρης Κ, Γκούμας: Ενδοθήλιο και καρδιά. Καρδιολογικά θέματα 1999

 

<< Επιστροφή