Νεότερες φαρμακευτικές θεραπείες στην υπεραντανακλαστική κύστη - Σαλβάνος Γεώργιος, Δαουάχερ Χουσάμ, Φωτονιάτας Ιωάννης : | 26/3/2009 11:42:50 πμ

<< Επιστροφή



Νεότερες φαρμακευτικές θεραπείες στην υπεραντανακλαστική κύστη

 

Η κύρια επιλογή τις τελευταίες δεκαετίες στην υπεραντανακλαστική φαρμακευτική κύστη είναι οι ανταγωνιστές των μουσκαρινικών υποδοχέων. Ωστόσο αυτοί έχουν ενοχλητικές παρενέργειες με αποτέλεσμα την διακοπή της θεραπείας, από σημαντικό αριθμό ασθενών. Ετσι η ανάγκη εφαρμογής νέων τρόπων φαρμακευτικής θεραπείας είναι επιτακτική.

Η διέγερση των Μ3 μουσκαρινικών υποδοχέων από την ακετυλοχολίνη οδηγεί σε υδρόλυση της φωσφοινοσιτόλης, απελευθέρωση του ενδοκυτάριου ασβεστίου από το σαρκοπλασματικό δίκτυο και μυική σύσπαση των λείων μυικών ινών της ουροδόχου κύστεως. Από τις πιο συνηθισμένες μορφές θεραπείας στην υπεραντανακλαστική κύστη είναι η λήψη υδροχλωρικής οξυβουτινίνης αμέσου αποδέσμευσης (IR),  15mgr ημερησίως. Αυτή βελτιώνει τα συμπτώματα στο 50% τουλάχιστον των ασθενών, ενώ η συχνότητα των παρενεργειών κυμαίνεται από 12.5-68%1. Τελευταία η χρήση της οξυβουτινίνης βραδείας αποδέσμευσης (ΧL), ελάττωσε την συχνότητα των παρενεργειών από 46.2 σε 24.5%2. Αυτό οφείλεται όχι μόνο στο γεγονός ότι η συγκέντρωση του απελευθερούμενου φαρμάκου είναι σταθερή αλλά και στο ότι επειδή η απορρόφηση συμβαίνει κυρίως στο παχύ έντερο, ο σχηματισμός του μεταβολίτη N-desethyloxybutinin που είναι υπεύθυνος για την ξηροστομία ελαττώνεται3. Ο μεταβολίτης αυτός σχηματίζεται κυρίως στο ανώτερο γαστρεντερικό από την δράση του κυτοχρώματος P450. Η τολτεροδίνη είναι νεότερος ανταγωνιστής των μουσκαρινικών υποδοχέων και είναι το ίδιο αποτελεσματική με την οξυβουτινίνη IR, αλλά είναι καλύτερα καλύτερα ανεκτή αφού εμφανίζει 8 φορές μικρότερη ικανότητα δέσμευσης από τους μουσκαρινικούς υποδοχείς των σιελογόνων αδένων από αυτή4. Η τολτεροδίνη βραδείας αποδέσμευσης (LA) φαίνεται να είναι πιο αποτελεσματική και με λιγότερες παρενέργειες σε σχέση με την τολτεροδίνη IR5. Σύγκριση όμως μεταξύ της οξυβουτινίνης XL και της τολτεροδίνης IR δείχνει πλεονέκτημα της πρώτης όσον αφορά την συμπτωματολογία και την μείωση των επεισοδίων ακράτειας, ενώ οι παρενέργειες είναι περίπου οι ίδιες6. Από τα υπόλοιπα αντιχολινεργικά το Trospium που είναι παράγωγο του τεταρτοταγούς αμμωνίου, έχει την ίδια αποτελεσματικότητα με την οξυβουτινίνη IR αλλά λιγότερες παρενέργειες7. Επίσης η προπιβερίνη που είναι παράγωγο του βενζυλικού οξέως, έχει μικτή δράση και σαν ανταγωνιστής ασβεστίου και σαν αντιμουσκαρινικό. Εχει την ίδια αποτελεσματικότητα με την οξυβουτινίνη IR και αλλά λιγότερες παρενέργειες8.

Εναλλακτικοί τρόποι χορήγησης των αντιχολινεργικών

Πολλές μελέτες έχουν γραφεί που αποδεικνύουν την επιτυχία της ενδοκυστικής αντιχολινεργικής θεραπείας στην υπεραντανακλαστική κύστη. Ωστόσο οι περισσότεροι ασθενείς δεν συμφωνούν με αυτόν τον τρόπο θεραπείας εκτός από αυτούς που κάνουν ήδη διαλείποντα καθετηριασμό. Τουλάχιστον 10 φορές υψηλότερη δόση οξυβουτινίνης είναι ανεκτή σε σχέση με αυτή που χορηγείται από το στόμα.  Συμπτωματική βελτίωση αναφέρεται στο 55-90% ενώ η συχνότητα των παρενεργειών κυμαίνεται από 25-55%9. Η διαδερμική χορήγηση μία η δύο φορές εβδομαδιαία, προβάλλει σαν εναλλακτική λύση αφού αναφέρεται ότι έχει λιγότερες παρενέργειες και την ίδια αποτελεσματικότητα από την οξυβουτινίνη αμέσου αποδέσμευσης10. Άλλος τρόπος χορήγησης είναι με την μορφή αντλίας ουροδόχου κύστεως, όπου ένα μικρό ρεζερβουάρ που περιέχει την δραστική ουσία τοποθετείται στην ουροδόχο κύστη και μπορεί να αφαιρεθεί εύκολα με το εύκαμπτο κυστεοσκόπιο και να αντικατασταθεί μετά από ένα μήνα11.

Οι μελλοντικές κατευθύνσεις στα αντιχολινεργικά αφορούν την δημιουργία φαρμάκων εκλεκτικών για τον Μ3 υπότυπο των μουσκαρινικών υποδοχέων καθώς και την δημιουργία φαρμάκων εκλεκτικών για το όργανο, αφού Μ3 υποδοχείς υπάρχουν και στους σιελογόνους αδένες και σε άλλους ιστούς. Ηδη στις Ηνωμένες Πολιτείες βρίσκονται στην φάση ΙΙΙ τέτοια φάρμακα και είναι η Darifenacin και Vamicamide12.

 

Αδρενεργικοί μηχανισμοί

 

Διάφοροι τύποι α και β αδρενεργικών υποδοχέων έχουν βρεθεί στο ουροποιητικό. Χάλαση της ουροδόχου κύστεως προκαλείται από την ενεργοποίηση των β-αδρενεργικών υποδοχέων. Πρόσφατες έρευνες έδειξαν ότι στην κύστη ο β3 είναι ο κυρίαρχος τύπος υποδοχέα13. Ετσι φάρμακα αγωνιστές των β3 υποδοχέων μπορεί να είναι χρήσιμα στην θεραπεία της υπεραντανακλαστικής κύστης. Επίσης και οι α1D υποδοχείς φαίνεται να παίζουν κάποιο ρόλο αφού όπως είναι γνωστό φάρμακα ανταγωνιστές τους που προκαλούν βελτίωση στο υποκυστικό κώλυμα που προκαλείται από την BPH, ταυτόχρονα βελτιώνουν τα ερεθιστικά συμπτώματα που σχετίζονται με αυτή.

 

Πουρινεργικοί μηχανισμοί

 

Έχει προταθεί ότι σε ορισμένες παθολογικές καταστάσεις όπως απονεύρωση, υποκυστικό κώλυμα κ.α, παίζουν ρόλο στην μυική σύσπαση μη χολινεργικοί, μη αδρενεργικοί μηχανισμοί που προκαλούνται από αύξηση του ATP. Το ATP δρά σε δύο οικογένειες πουρινεργικών υποδοχέων που βρίσκονται στις υποεπιθηλιακές κεντρομόλες νευρικές απολήξεις Ρ2Χ και Ρ2Ψ ,για τους οποίους έχουν βρεθεί 7 και 8 υπότυποι αντίστοιχα14. Ετσι οι πουρινεργικοί μηχανισμοί είναι ένας άλλος πιθανός φαρμακευτικός στόχος για την θεραπεία της υπεραντανακλαστικής κύστης και κυρίως αν κατασκευαστούν φάρμακα ειδικά για τον κάθε υπότυπο.

 

Πεπτίδια που βρίσκονται στις κεντρομόλες αισθητικές οδούς

 

Το ουροθήλιο δεν είναι απλά ένας φραγμός για τα ούρα αλλά αποτελεί έναν ενεργά μεταβολικό ιστό αφού εκρίνει διάφορες ουσίες όπως: VIP, Substance P, εγκεφαλίνες, οπιοειδή πεπτίδια, προσταγλαδίνες, ταχυκινίνες κ. α. Πολλά από αυτά περιέχονται και στις κεντρομόλες αισθητικές ίνες της ουροδόχου κύστεως κι εκρίνονται από αυτές μετά από κάποιο βλαπτικό ερέθισμα συνεισφέροντας στην φλεγμονώδη αντίδραση προκαλώντας αγγειοδιαστολή, εξαγγείωση πλάσματος, αλλαγές στην δραστηριότητα των λείων μυικών ινών του εξωστήρα, η δρώντας σαν νευρομεταβιβαστές. Ετσι ένας πιθανός φαρμακευτικός στόχος είναι η δημιουργία φαρμάκων που δρουν σαν ανταγωνιστές των υποδοχέων αυτών των πεπτιδίων15.

 

Φάρμακα με μυοχαλαρωτική δράση στην ουροδόχο κύστη

 

Η ιμιπραμίνη είναι γνωστό ότι αυξάνει τις αντιστάσεις εξόδου και ελατώνει την συσταλτικότητα της ουροδόχου κύστεως. Όταν συνδυάζεται με τα αντιμουσκαρινικά εμφανίζει συνεργιστική δράση αλλά το μειονέκτημά της είναι οι παρενέργειες από το καρδιαγγειακό στους ηλικιωμένους ασθενείς. Ουσίες που ανοίγουν τα ευαίσθητα στο ATP κανάλια των ιόντων του καλίου έχει βρεθεί ότι προκαλούν υπερπόλωση της κυταρικής μεμβράνης, ελάτωση της διαπερατότητας της για το ασβέστιο και καταστολή των δυναμικών ενέργειας . Τέτοιες ουσίες είναι η Cromakalim και η Pinacidil16.

 

Φάρμακα με δράση στο κεντρικό νευρικό σύστημα

 

Μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν κλινικά αποδεκτές φαρμακοθεραπείες για την υπεραντανακλαστική κύστη με δράση στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Οι κύριοι φαρμακευτικοί στόχοι είναι οι νευρομεταβιβαστές σεροτονίνη και γ-αμινοβουτυρικό (GABA)17. Οσον αφορά την σεροτονίνη πιστεύεται γενικά ότι οι σεροτονινεργικοί μηχανισμοί αυξάνουν την δράση του συμπαθητικού στην ουροδόχο κύστη. Η Duloxetine που είναι εκλεκτικός αναστολέας της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης και της νορεπινεφρίνης έχει εγκριθεί από το FDA για την θεραπεία της υπεραντανακλαστικής κύστεως17. Το GABA που είναι γνωστός ανασταλτικός νευρομεταβιβαστής, έχει βρεθεί σε πειραματόζωα, ότι ουσίες που δρούν σαν αγωνιστές του GABA όπως η βακλοφαίνη και η Muscimol μπορεί να χρησιμοποιηθούν θεραπευτικά στην υπεραντανακλαστική κύστη17. Σχετικά με τους αδρενεργικούς υποδοχείς στο κεντρικό νευρικό σύστημα παρ'όλη την συνεχιζόμενη έρευνα ο ρόλος τους στην ούρηση είναι ασαφής. Ισως οι αναστολείς των α1 κεντρικών αδρενεργικών υποδοχέων να είναι πιθανός μελλοντικός στόχος αφού έχει βρεθεί ότι το γνωστό αντιυπερτασιακό doxazocin, που είναι α1 αναστολέας, καταστέλλει τις αυτόματες συστολές του εξωστήρα μετά από υποσκληρίδιο έγχυση17.

 

Φάρμακα με δράση στις κεντρομόλες αισθητικές ίνες

 

Οι κεντρομόλες αισθητικές ίνες είναι δύο ειδών: 1) οι αδ εμμύελες ίνες που έχουν υποδοχείς τάσεως και 2) οι C αμμύελες ίνες που δεν συμμετέχουν υπό φυσιολογικές συνθήκες στην διαδικασία της ούρησης, αλλά ενεργοποιούνται μόνο σε διάφορες παθολογικέςκαταστάσεις όπως περιπτώσεις απονεύρωσης, φλεγμονής η χρόνιου ερεθισμού. Στις προσαγωγές C ίνες βρίσκονται οι βανιλλοειδικοί υποδοχείς που είναι μη ειδικά κανάλια κατιόντων κυρίως Ca++ και Na+ τα οποία ενεργοποιούνται από την θερμοκρασία και τα πρωτόνια, λειτουργούν δηλαδή σαν αισθητήρες επώδυνων ερεθισμάτων και οξύτητας in vivo18. Σ' αυτούς τους υποδοχείς δρούν οι ουσίες καψαισίνη και ρεσινιφερατοξίνη19. Αυτές αρχικά διεγείρουν τους υποδοχείς προκαλώντας εκπόλωση της κυταρικής μεμβράνης. Στην συνέχεια ακολουθεί μεγάλη ανερέθιστη περίοδος και τέλος επέρχεται ο θάνατος του νευρώνα από κυταρικό οίδημα που συμβαίνει λόγω της μαζικής εισόδου νατρίου και νερού και από την παρέμβαση των ιόντων ασβεστίου σε κριτικούς μεταβολικούς δρόμους του νευρώνα. Αν και δεν έχουν χρησιμοποιηθεί σε πολύ μεγάλο αριθμό ασθενών εν τούτοις έχει βρεθεί ότι προκαλούν αύξηση της χωρητικότητας της ουροδόχου κύστεως, εγκράτεια η βελτίωση των συμπτωμάτων στην πλειοψηφία τους, ενώ η διάρκεια του θεραπευτικού αποτελέσματος είναι περίπου ένα έτος19. Οι ουσίες αυτές χορηγούνται σαν ενδοκυστική έκχυση, σε αλκοολούχο διάλυμα επειδή είναι λιποδιαλυτές το οποίο παραμένει στην κύστη για 30 λεπτά. Επειδή προκαλούν αρχικά έντονο πόνο και επίταση των ερεθιστικών συμπτωμάτων μερικοί τις χορηγούν υπό αναισθησία, η μετά από ενδοκυστική έκχυση λιδοκαίνης.

Η τοξίνη του κλωστηριδίου της αλλαντίασης (Botulinum toxin) προκαλεί αναστολή της έκλυσης της ακετυλοχολίνης σε προσυναπτικό επίπεδο, ελαττώνει την μυική συσταλτικότητα και προκαλεί μυική ατροφία. Είναι γνωστό ότι προκαλεί αναστρέψιμη χημική σφιγκτηροτομή σε ασθενείς με δυσυνέργεια, αλλά αναφέρεται ότι αν χορηγηθεί με μορφή ενδοκυστικών ενέσεων, προκαλεί αύξηση της χωρητικότητας, εγκράτεια κι ελάττωση των ενδοκυστικών πιέσεων20. Το θεραπευτικό αποτέλεσμα διαρκεί τουλάχιστον 6 μήνες.

 Η γονιδιακή θεραπεία μπορεί να έχει κι εδώ θεραπευτική εφαρμογή21. Αναφέρεται η χορήγηση οπιοειδών πεπτιδίων με όχημα μεταφοράς (vector) ερπητοιό τα οποία δρούν σαν ανασταλτικοί νευρομεταβιβαστές στις προσαγωγές ίνες. Επίσης περιγράφεται η χορήγηση του γονιδίου που κωδικοποιεί την πρωτείνη υποδοχέα για τα κανάλια του καλίου.

Η εμβιομηχανικη και η μηχανική ιστών (tissue engineering) μπορούν επίσης να έχουν εφαρμογές. Αναφέρεται η χορήγηση πολυδύναμων κυτάρων (stem cells) που πάρθηκαν από αδιαφοροποίητα μεσεγχυματικά κύταρα των σκελετικών μυών τα οποία μπορούν αν διαφοροποιηθούν σε μυικές ίνες22. Αφού χορηγήθηκαν με την μορφή ενδοκυστικών ενέσεων είχαμε απόκατάσταση της λειτουργίας του εξωστήρα.

Συμπεραίνοντας διαπιστώνουμε ότι ο ρόλος των παραδοσιακών αντιχολινεργικών φαρμάκων τείνει να περιορισθεί. Οι μελλοντικές θεραπείες αφορούν φάρμακα που δρούν στις κεντρομόλες αισθητικές ίνες, στους νευρομεταβιβαστές του κεντρικού νευρικού συστήματος, στους β3 αδρενεργικούς υποδοχείς, στους αγωνιστές των ιόντων καλίου και στην γονιδιακή θεραπεία.

 

Βιβλιογραφία

 

1.  Yarker Y, Goa K, Fitton A. Oxybutinin. A review of it pharmacodynamic and pharmakokinetic properties, and its therapeutic use in detrusor instability. Drugs Aging 1995;6:243

2.  Anderson R, et al. Once daily controlled versus immediate release oxybutinin chloride for urge urinary incontinence. J Urol 1999;161:1809

3.  Comer A, Coa K. Extended-release oxybutinin. Drugs Aging 2000;16:149

4.  Wefer J, Truss M, Jonas U. Tolterodine: an overview. World J Urol 2001;19:312-318

5.  Van Kerrebroeck, et al. Urology 2001;57:414

6.  Apell R, et al. Prospective randomized controlled trial of extended-release oxybutinin chloride and tolterodine tartrate in the treatment of overactive bladder: results of the OBJECT study. Mayo Clin Proc 2001;76:358

7.  Hofner K, et al. Trospium chloride-an effective drug in the treatment of overactive bladder and detrusor hyperreflexia. World J Urol 2001;19:336-343

8.  Madersbacher H, Murtz G. Efficacy, tolerability and safety profile of propiverine in the treatment of the overactive bladder (non-neurogenic and neurogenic). World J Urol 2001;19:324-335

9.  Palmer l, et al. Complications of intravesical oxybutinin chloride therapy in the pediatric myelomeningocele population. J Urol 1997;157:638

10. Davila G.W, et al. A short-term, multicenter, randomized double-blind dose titration study of the efficacy and anticholinergic side effects of transdermal compared to immediate release oral oxybutinin treatment of patients with urge incontinence. J Urol 2001;166:140

11. Boone T.B, et al. Pharmakokinetic evaluation of intravesical oxybutinin : bolus and continuos delivery. J Urol 2001;165:252

12. Rosario DJ, Cutinha PE, Chapple CR: The effects of single-dose darifenacin on cystometric parameters and salivary flow in patients with urge incontinence secondary to detrusor instability. Eur Urol 1996;30:240

13. Yamaguchi O. B3-adrenoceptors in human detrusor muscle. Urology 2002;59(5),Supp1: 25-29

14. O'Reilly BA, et al. P2X receptors and their role in female idiopathic detrusor instability. J Urol 2002;167(1):157-164

15. De Groat WC, et al. Basic neurophysiology and neuropharmacology. In: Incontinence. Edited by P. Abrams, S. Khaury and A. Wein. Plymouth, United Kingdom: Health Publication 1999;105-154

16. Andersson KE : Clinical pharmakolgy of potassium channel openers. Pharmacol Toxicol 1992;70:244

17. Andersson KE. Treatment of the overactive bladder: possible central nervous system drug targets. Urology 2002;70:244

18. Cruz F. Vanilloid receptor and detrusor instability. Urology 2002;59(5):51-60

19. Chancellor MB, De Groat WC. Intravesical capsaicin and resiniferatoxin therapy: spicing up the ways to treat the overactive bladder. J Urol 1999;162(1):3-11

20. Smith GP, et al. Botulinum toxin A: physiologic and clinical effects on the lower urinary tract. J Urol 2001;165:249

21. Franks ME, et al. Inhibitory effects of preproenkephalin (PPE) gene therapy mediated by herpes simplex virus (HSV) vectors on bladder hyperactivity induced by intravesical capsaicin. J Urol 2001;165:249

22. Yokoyama T. Muscle-derived cell transplantation and differentiation into lower tract smooth muscle. Urology 2001;57(4):826-831


Ιατρικά Χρονικά Β.Δ Ελλάδος
 
Νοέμβρης 2004 Τόμος 4 - Τεύχος 2


Σαλβάνος  Γεώργιος,  Δαουάχερ Χουσάμ*, Φωτονιάτας Ιωάννης

Μαιευτική Γυναικολογική ,Ουρολογική Κλινική*

Γενικού Νοσοκομείου Άρτας 

 

Αλληλογραφία: ΣΑΛΒΑΝΟΣ  ΓΕΩΡΓΙΟΣ  

Αγία Παρασκευή , Χείλωνος  6,

Τ.Κ.15343    ΚΙΝ.6944936582

 

<< Επιστροφή