Ο ρόλος των αυξητικών παραγόντων (Growth Foctors) στην αιτιοπαθογένεια - Ξ. Γιαννακόπουλος : | 16/3/2009 11:39:57 πμ

<< Επιστροφή



Ο ρόλος των αυξητικών παραγόντων (Growth Foctors) στην αιτιοπαθογένεια
της καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη

Περίληψη
Είναι γνωστό ότι η αιτιοπαθογένεια της καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη εξαρτάται από τα ανδρογόνα. Εντός του προστατικού αδένα, η δράση των ορχικών στεροειδών εμφανίζεται σε κυτταρικό επίπεδο, όπου μετατρέπεται η τεστοστερόνη (TESTO) σε διϋδροτεστοστερόνη (DHT) δια μέσου δύο ισοενζύμων της 5α-αναγωγάσης, του τύπου 1 και του τύπου 2. Η σχετική έκφραση του καθ' ενός από τα δύο αυτά ισοένζυμα εξαρτάται από την ιστολογική δομή και από την παθολογική κατάσταση στην οποία βρίσκεται ο προστάτης αδένας (καλοήθης υπερπλασία του προστάτη ή καρκίνος), ούτως ώστε να αποτελέσουν στόχο για θεραπευτική συντηρητική αντιμετώπιση.
Πρόσφατες μελέτες έχουν αποδείξει ότι διάφοροι αυξητικοί παράγοντες (Growth Factors) εμπλέκονται στην αιτιοπαθογένεια της καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη όπως οι: b-FGF, EGF, TGF-α, KGF και TGF-β. Γίνεται επίσης αναφορά για τον πιθανό ρόλο των δυσουρικών ενοχλημάτων, της εκσπερμάτωσης και άλλων τοπικών λοιμώξεων, που λόγω πιθανών μικροτραυματισμών μπορεί να προκαλούν την παραγωγή του αυξητικού παράγοντα b-EGF στην περιουρηθρική ζώνη οδηγώντας με αυτόν τον τρόπο στην έναρξη του μηχανισμού της δημιουργίας της καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη. Ακόμη αναφέρεται ότι οι τοπικές φλεγμονώδεις αντιδράσεις προκαλούν την παραγωγή του αυξητικού παράγοντα VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), ο οποίος είναι ανδρογονοεξαρτώμενος. Πρόκειται για σημαντικό αυξητικό παράγοντα που έχει σχέση με την νεο-αγγειογένεση στον καρκίνο του προστάτη και του οποίου ο ρόλος στην καλοήθη υπερπλασία του αδένα θα πρέπει να μελετηθεί προσεκτικά περαιτέρω.

Λέξεις κλειδί: καλοήθης υπερπλασία του προστάτη
αυξητικοί παράγοντες, ανδρογόνα, αιτιοπαθογένεια

 

Summary
Prostate growth and homeostasis depends on androgens. In the prostate gland, the androgenic activity of testosterone (TESTO) is amplified by its reduction into dihydrotestosterone (DHT). This biotransformation is catalysed in prostatic cells by two 5a-reductase isoenzymes, type 1 and type 2. The relative expression of each isoenzyme depends on the integrity of the histological structure and of the pathological status (BPH or cancer) of the prostate. DHT is thus the key hormone of BPH development and 5a-reductase type 1 and type 2 a logical target for BPH medical treatment.
Recent data show that different growth factors such as: b-FGF, EGF, TGF-α, KGF and TGF-β, are implicated in BPH development. It has been hypothesized that micturition, ejaculation and/or infections can provoke urethral microlessions, leading to a release of b-EGF in the periurethral zone. Also,it should be noticed that tissues altered by the inflammatory processes release VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), androgen-dependant angiogenetic Factor necessary to the important vascular proliferation in prostate cancer, but with an expression in BPH still to be investigated.

Key words: Benign prostatic hyperplasia, Growth Factors, Androgens, Etiopathogenesis.

 

Εισαγωγή
Είναι γνωστό εδώ και 100 περίπου χρόνια ότι η νόσος της καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη (ΚΥΠ) εμφανίζεται στην προχωρημένη ηλικία και εφ' όσον υπάρχουν λειτουργικοί γενετικοί αδένες (1). Ομως, παρά τις συνεχείς έρευνες επί του θέματος, η αιτιοπαθογένεια της νόσου δεν έχει διευκρινισθεί πλήρως ακόμη μέχρι και σήμερα. Από τα αποτελέσματα ερευνητικών μελετών των δύο τελευταίων δεκαετιών, έχει αποδειχθεί ότι βασική προυπόθεση για την φυσιολογική λειτουργία του προστάτη αδένα είναι η ύπαρξη φυσιολογικών τιμών πλάσματος των ορχικών στεροειδών ορμονών του οργανισμού (2). Από παλαιότερες κλινικο-εργαστηριακές μελέτες και από νεώτερα ερευνητικά δεδομένα έχει αποδειχθεί ότι τόσο ο αμφοτερόπλευρος χειρουργικός ευνουχισμός όσο και η φαρμακευτική ορχεκτομή με την χορήγηση αντιανδρογόνων η LH-RH αναλόγων, οδηγούν σε σημαντική μείωση των διαστάσεων του προστατικού αδένα ο οποίος μπορεί να φθάσει μέχρι και την κατάσταση της βιολογικής ατροφίας (φαινόμενο απόπτωσης των προστατικών κυττάρων δια μέσου μηχανισμού του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου). Παράλληλα, έχει αποδειχθεί επίσης ότι η εξωγενής χορήγηση των ανδρογόνων ορμονών οι οποίες δεν υπάρχουν στον οργανισμό σε φυσιολογικά επίπεδα, αποκαθιστούν τον προστάτη αδένα στην προ του ευνουχισμού (χειρουργικού ή φαρμακευτικού) κατάσταση (2,3).

Φυσική ιστορία της νόσου
Σήμερα γνωρίζοντας περισσότερες λεπτομέρειες από την φυσική ιστορία της καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη είμαστε σε θέση να ερμηνεύσουμε αρκετά σημεία της παθοφυσιολογίας της νόσου τα οποία κατά το παρελθόν αποτελούσαν αναπάντητα ερωτηματικά σχετικά με την εξέλιξη της πάθησης (3,4). Σε ότι αφορά την δράση των ορχικών στεροειδών ορμονών εντός του προστάτη αδένα, είναι γνωστό ότι προκειμένου να ενεργοποιηθεί ο μεταβολικός μηχανισμός δράσης των ανδρογόνων ορμονών, είναι απαραίτητη η βιοχημική μετατροπή της τεστοστερόνης (TESTO) σε διυδροτεστοστερόνη (DHT) (3,5). Η είσοδος της τεστοστερόνης από το πλάσμα εντός των κυττάρων του προστάτη αδένα επιτυγχάνεται με τον βιολογικό μηχανισμό της παθητικής διάχυσης των μορίων διαφόρων βιολογικών δομών δια μέσου της κυτταρικής μεμβράνης. Ακολούθως, η μετατροπή σε διυδροτεστοστερόνη επιτυγχάνεται στο επίπεδο της πυρηνικής μεμβράνης με την βοήθεια των 2 υποομάδων ενζύμων της 5α-αναγωγάσης: (5α1 και 5α2 αναγωγάση). Από ερευνητικές μελέτες σε επίπεδο μοριακής λειτουργίας έχει αποδειχθεί ότι ο τύπος 1 του ενζύμου βρίσκεται στο χρωμόσωμα 2 και έχει PH δραστηριότητας από 6 έως 8 και ο τύπος 2 του ιδίου ενζύμου βρίσκεται στο χρωμόσωμα 5 με PH δραστηριότητας 5,5. (6,7,8). Στην συνέχεια η διυδροτεστοστερόνη εισέρχεται στον πυρήνα του προστατικού κυττάρου όπου και συνδέεται με ειδικό υποδοχέα. Το επόμενο στάδιο της μοριακής αντίδρασης του προστατικού κυττάρου αφορά την επίδραση του συμπλέγματος ορμόνης-υποδοχέα σε επίπεδο πυρηνικού γονιδιώματος από όπου ξεκινά μια διαδιακασία μοριακής σύνθεσης λειτουργικών και δομικών προτεϊνών των κυττάρων του προστατικού αδενώματος. Από τα προαναφερθέντα φαίνεται ότι τα ορχικά στεροειδή είναι το κλειδί στις αλυσιδωτές αντιδράσεις που πραγματοποιούνται στον προστάτη αδένα σε κυτταρικό επίπεδο και οι οποίες έχουν σχέση με την λειτουργία και την ανάπτυξη του οργάνου.
Είναι γνωστό εδώ και πάρα πολλά χρόνια ότι στους ευνούχους είναι ανύπαρκτη η παθολογία τόσο του προστατικού καρκίνου όσο και της καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη (1,2,3). Η υπολειτουργία και η υποπλασία-ατροφία του προστάτη αδένα οφείλεται στην έλλειψη των ορχικών στεροειδών ορμονών. Η παρατήρηση αυτή υπήρξε για πολλές δεκαετίες το επίκεντρο της ερευνητικής δραστηριότητας σύμφωνα με την οποία πολλοί ερευνητές προσπάθησαν να ερμηνεύσουν τους παθογενετικούς μηχανισμούς της καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη με βάση τα εργαστηριακά αποτελέσματα της δράσης και αλληλεπίδρασης των ανδρογόνων ορμονών (3,5,8,9).
Επίσης είναι γνωστό από τεκμηριωμένες κλινικοεργαστηριακές μελέτες ότι η παθολογία της καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη αφορά κυρίως άνδρες ηλικίας άνω της 5ης δεκαετίας, περίοδο κατά την οποία τα επίπεδα πλάσματος των ορχικών στεροειδών ορμονών του οργανισμού βρίσκονται αρχικά σε πτωτική τάση και αργότερα είναι σαφώς σε σημαντική ελάττωση. Κατά συνέπεια είναι εμφανές ότι η παρουσία των ανδρογόνων είναι απαραίτητη για την λειτουργία και την ανάπτυξη του προστάτη αδένα αλλά δεν είναι ικανή από μόνη της να ερμηνεύσει πλήρως τους μηχανισμούς αιτιοπαθογένεσης της καλοήθους υπερπλασίας του οργάνου. Είναι βέβαιο ότι στην διαδικασία της παθοφυσιολογικής εξέλιξης της νόσου παίζουν καθοριστικό ρόλο άλλοι "καταλυτικοί" παράγοντες οι οποίοι διερευνώνται εντατικά σε επίπεδο μοριακής βιολογίας κυρίως κατά την τελευταία δεκαετία (5,9,10).
Δεδομένου ότι η καλοήθης υπερπλασία του προστάτη είναι μία ανδρογόνο-εξαρτώμενη νόσος και ότι ο προστάτης αδένας βρίσκεται υπό άμεση ορμονική επιρροή, η έρευνα έχει στραφεί ιδιαίτερα προς την κατεύθυνση καποιων άλλων ορμονών, οι οποίες είναι βέβαιο ότι, σύμφωνα με πρόσφατα αποτελέσματα ερευνητικών μελετών, παίζουν κάποιο ρόλο στην παθοφυσιολογία της φυσικής εξέλιξης της νόσου. Το ερευνητικό ενδιαφέρον έχει επικεντρωθεί κυρίως στην οιστραδιόλη, την προλακτίνη καθώς και στις διάφορες ομάδες προσταγλανδινών (10,11).
Συγκεκριμένα έχει βρεθεί ότι οι τιμές της σχέσης οιστραδιόλης : τεστοστερόνης είναι αυξημένες στους ηλικιωμένους άνδρες της τρίτης ηλικίας. Αυτό οφείλεται σε μία μείωση των τιμών πλάσματος της ορχικής τεστοστερόνης καθώς και της αρωματοποίησης των ανδρογόνων ορμονών σε άλλους απομεμακρυσμένους ιστούς εκτός προστατικού αδενώματος. Κατά συνέπεια έχει βρεθεί μία στατιστικώς σημαντική σχέση μεταξύ διαστάσεων του προστάτη αδένα και της ελεύθερης οιστραδιόλης πλάσματος. Επίσης έχει αποδειχθεί από διάφορες ερευνητικές μελέτες ότι, η παρουσία υποδοχέων προλακτίνης στα προστατικά κύτταρα διευκολύνει την κυτταρική πρόσληψη της τεστοστερόνης, πιθανόν δια μέσου ενός μηχανισμού ενεργοποίησης των διαύλων των ιόντων. Με τον τρόπο αυτό είναι δυνατόν η προλακτίνη να διευκολύνει την βιοχημική διαδιακασία της καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη (4,9,10).
Σύμφωνα με τα αποτελέσματα προσφάτως δημοσιευμένων μελετών, τονίζεται ιδιαίτερα ο ρολος των μεσεγχυματογενών ή στρωματικών κυττάρων του προστάτη αδένα καθώς και των αλληλεπιδράσεων σε μοριακό επίπεδο μεταξύ των κυττάρων στρώματος- επιθηλίου του οργάνου, σύμφωνα με τις οποίες φαίνεται ότι από την κεντρική αντίδραση των αλυσιδωτών μοριακών αντιδράσεων δημιουργούνται προϋποθέσεις παραγωγής και έκκρισης διαφόρων αυξητικών παραγόντων (9,10,11). Με την πρόοδο της έρευνας σε επίπεδο μοριακής βιολογίας απεδείχθη ότι στην αιτιοπαθογένεια της καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη καθοριστική θέση κατέχουν τα στρωματικά κύτταρα του προστατικού παρεγχύματος. Ο Bartsh και συν. (1979), απέδειξαν ότι στον προστατικό αδένα ηλικιωμένων ανδρών το απαραίτητο ένζυμο για την μετατροπή της τεστοστερόνης σε διυδροτεστοστερόνη (5α-αναγωγάση) παράγεται αποκλειστικά και μόνο από τα στρωματικά προστατικά κύτταρα και όχι από εκείνα του προστατικού επιθηλίου (9,10,11). Αρκετά χρόνια αργότερα ο Silver και συν.(1994), απέδειξαν ότι στην καλοήθη υπερπλασία του προστάτη η ποσοτική σχέση στρώματος του αδένα και επιθηλίου είναι σημαντικά αυξημένη σε σχέση με εκείνη του φυσιολογικού οργάνου (13). Εναν χρόνο αργότερα, ο Lee και συν. (1995), δημοσίευσαν τα αποτελέσματα ερευνών τους σχετικά με την προσθήκη ανδρογόνων ορμονών σε κυτταροκαλιέργειες του προστατικού αδένα. Οι συγγραφείς απέδειξαν ότι η προσθήκη αυτή δεν έχει ιδιαίτερες επιδράσεις στις καλλιέργειες των επιθηλιακών κυττάρων του οργάνου ενώ παράλληλα οι ίδιες κυτταρικές σειρές παρουσιάζουν σε πειράματα "in vivo" έντονο μιτογόνο δράση γενικά στον προστάτη αδένα (3). Από τις μελέτες αυτές φάνηκε ότι σε μοριακό επίπεδο υπάρχουν ουσίες οι οποίες παράγονται μετά από κάποιους ερεθισμούς και κατέχουν ρυθμιστικό ρόλο στην διαδικασία ομοιόστασης του προστατικού παρεγχύματος εκφραζόμενοι ποσοτικά σε σχέση μεταξύ στρώματος και επιθηλίου του προστατικού αδένα. Οι μοριακές αυτές ενώσεις είναι οι αυξητικοί παράγοντες του προστάτη αδένα (growth factors)(11,14,15,16,17).

Αυξητικοί παράγοντες στην καλοήθη υπερπλασία του προστάτη
Πρόκειται ως γνωστόν για πρωτεϊνες χαμηλού μοριακού βάρους. Αυτά τα πολυπεπτίδια παράγονται τοπικά στον προστατικό αδένα αλλά και σε άλλα απομεμακρυσμένα όργανα. Οι μέχρι σήμερα γνωστές λειτουργίες των αυξητικών παραγόντων είναι 3 και αφορούν λειτουργίες ρυθμιστικού χαρακτήρα της κυτταρικής ομοιόστασης των ιστών:
1) αυτοκρινής δράση: ρυθμιστική επίδραση στα ίδια τα κύτταρα που παράγουν τους αυξητικούς παράγοντες.
2) παρακρινής δράση: ρυθμιστική επίδραση σε παρακείμενα κύτταρα από εκείνα της αρχικής παραγωγής
3) ενδοκρινής δράση: ρυθμιστική δράση σε απομεμακρυσμένα κύτταρα στόχους άλλων ιστών από εκείνα της παραγωγής των .
Ολες οι προαναφερθείσες επιδράσεις των αυξητικών παραγόντων εμφανίζονται μετά από σύζευξη αυτών των πολυπεπτιδίων με ειδικούς υποδοχείς της μεμβράνης των κυττάρων όπου προτίθενται να αναπτύξουν δράση (11,15,17).
Από δημοσιευμένες μελέτες στην Διεθνή Βιβλιογραφία έχει αποδειχθεί ότι ορισμένοι αυξητικοί παράγοντες εκκρίνονται από τα επιθηλιακά προστατικά κύτταρα, άλλοι από τα στρωματικά κύτταρα του προστατικού παρεγχύματος ενώ κάποιοι αυξητικοί παράγοντες εκκρίνονται και από τους δύο τύπους κυττάρων (επιθηλιακά και στρωματικά) (3,14,16,17). Είναι επίσης τεκμηριωμένο από ερευνητικά δεδομένα ότι η ρυθμιστική δράση των αυξητικών παραγόντων εκφράζεται με δύο διαφορετικούς μηχανισμούς:
1) με διεγερτικό μηχανισμό (+) ή
2) με κατασταλτικό μηχανισμό (-).
Οι δύο αυτοί οι μηχανισμοί όταν βρίσκονται σε πλήρη βιολογική ισορροπία δεν επηρρεάζουν την κυτταρική ομοιόσταση του οργάνου. Αντιθέτως, εάν κάποιος αυξητικός παράγοντας υπερισχύει ενός άλλου, τότε επέρχεται ρήξη της ομοιοστατικής ισορροπίας με αποτέλεσμα την έναρξη μιας αλυσίδας μοριακών αντιδράσεων οι οποίες έχουν ως αποτέλεσμα την εμφάνιση καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη.
Τα τελευταία χρόνια οι προσπάθειες των ερευνητών έχουν επικεντρωθεί, σε εργαστηριακό ερευνητικό επίπεδο, προκειμένου να διευκρινισθεί και να καθορισθεί ο ρόλος των ανδρογόνων ορμονών σχετικά με τον μεταβολισμό του προστατικού παρεγχύματος καθώς και με τις επιδράσεις που μπορεί να έχουν τα ορχικά στεροειδή στην έκκριση των αυξητικών παραγόντων από τους διάφορους κυτταρικούς τύπους του προστατικού ιστού (16,17).
Μέχρι σήμερα φαίνεται ότι είναι 6 οι αυξητικοί παράγοντες οι οποίοι εμπλέκονται στην αιτιοπαθογένεση της καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη. Τα εργαστηριακά δεδομένα σε επίπεδο "μοριακής ουρολογίας" τα οποία βρίσκονται σε εξέλιξη υπό μορφή πειραματικών ερευνητικών πρωτοκόλλων δεν αποκλείουν μελλοντικά την ανακάλυψη και άλλων αυξητικών παραγόντων οι οποίοι μπορεί να έχουν σχέση και να εμπλέκονται πάντοτε σε επίπεδο μοριακών αντιδράσεων στα φαινόμενα της κυτταρικής απόπτωσης ή και της αγγειογένεσης (13,16,18,19). Οι μέχρι σήμερα γνωστοί αυξητικοί παράγοντες του προστάτη αναφέρονται στον πίνακα Ι.


1) Ο b-FGF (basic Fibrobrast Growth Factor):
Βασικός αυξητικός παράγοντας ινοβλαστών, έχει διεγερτική δράση και στους δύο κυτταρικούς τύπους του προστατικού παρεγχύματος (επιθηλιακά κύτταρα και στρωματικά κύτταρα). Εχει αποδειχθεί ότι παράγεται και από τους δύο προαναφερθέντες κυτταρικούς τύπους. Στην κατάσταση της καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη, ο αυξητικός παράγοντας b-FGF βρίσκεται σε μεγάλες ποσότητες στον μεσοκυττάριο χώρο όπου έχει βρεθεί ότι είναι συνδεδεμένος δια μέσου μοριακών δεσμών με θεϊκή ηπαρίνη (15,16,18).

2) Ο EGF (Epidermal Growth Factor):
Επιδερμικός αυξητικός παράγοντας, έχει έντονη μιτογόνο δράση μόνο σε επιθηλιακά προστατικά κύτταρα αλλά δεν έχει διευκρινισθεί μέχρι σήμερα από ποια προστατικά κύτταρα προέρχεται η έκκριση του (3,17,20).

3) Ο TGF-a (Transforming Growth Factor-a):
Μετατρεπτικός αυξητικός παράγοντας - α: πρόκειται για αυξητικό παράγοντα ο οποίος όπως και ο προηγούμενος, έχει αποδειχθεί ότι έχει έντονο μιτογόνο δράση επιλεκτικά σε κύτταρα του προστατικού επιθηλίου χωρίς να έχει αποδειχθεί μέχρι σήμερα από ποια κύτταρα του προστατικού αδένα εκκρίνεται (3,16,17,19,20).

4) Ο KGF (Keratinocyte Growth Factor):
Αυξητικός παράγοντας κερατινοκυττάρων, παράγεται από τα στρωματικά κύτταρα του προστάτη αδένα. Η δράση του είναι σαφώς διεγερτική επί των επιθηλιακών κυττάρων του προστατικού παρεγχύματος όπου και προκαλεί τον πολλαπλασιασμό τους. Εχει αποδειχθεί ότι οι ανδρογόνες ορμόνες προκαλούν την αύξηση της σύνθεσης αυτού του αυξητικού παράγοντα (3,14).
5) O TGF-β (Transforming Growth Factor - β):
Μετατρεπτικός αυξητικός παράγοντας-β, παράγεται από τα στρωματικά κύτταρα του προστατικού αδένα. Εχει αποδειχθεί ότι η δράση αυτού του αυξητικού παράγοντα είναι διαφορετική στα στρωματικά από ότι στα επιθηλιακά κύτταρα του προστατικού παρεγχύματος: στα μεν πρώτα ασκεί διεγερτική δράση προκαλώντας αύξηση πολλαπλασιασμού των κυττάρων και προκαλεί την διαφοροποίηση τους σε λείες μυϊκές ίνες, στα δε δεύτερα ασκεί ανασταλτική δράση σε ότι αφορά την αναστολή του πολλαπλασιασμού των συμβάλοντας με αυτό τον τρόπο στην επέλευση του κυτταρικού θανάτου (φαινόμενο της απόπτωσης). Πιθαναλογείται χωρίς να έχει τεκμηριωθεί ακόμη πλήρως ότι η έκκριση του ρυθμίζεται από τα ανδρογόνα (3,16,19).

6) Ο VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor):
Αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας. Πρόκειται για αυξητικό παράγοντα του οποίου η έκκριση ρυθμίζεται επίσης από τα ανδρογόνα, παράγεται από τα επιθηλιακά κύτταρα του προστατικού αδένα και παρουσιάζει έντονο μιτογόνο διεγερτική δράση. Ο αυξητικός αυτός παράγοντας προκαλεί την δημιουργία νέων τριχοειδών αγγείων (φαινόμενο της αγγειογένεσης). Η ενεργοποίηση του προκαλεί αλυσιδωτές μοριακές αντιδράσεις για τον νέο-σχηματισμό των αγγείων όπου όμως είναι απαραίτητη η παρουσία τριών ενζύμων: α) της φωσφολιπάσης Α2, β) της κυκλο-οξυγενάσης και γ) της λιπο-οξυγενάσης. Είναι γνωστό ότι τα προαναφερθέντα ένζυμα παράγονται σε περιβάλλον χρόνιας φλεγμονής δια μέσου ενεργοποίησης των κυτοκινών. Το γεγονός αυτό θα μπορούσε να ερμηνεύσει την πιθανή σχέση που μπορεί να υπάρχει μεταξύ της αιτιοπαθογένεσης της καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη και της χρόνιας φλεγμονής του οργάνου (21,22,23,24,25).
Από πρόσφατες μελέτες τα αποτελέσματα των οποίων έχουν δημοσιευθεί στην Διεθνή Βιβλιογραφία, έχει τεκμηριωθεί πλήρως η άποψη ότι στην αιτιοπαθογένεση της καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη κατέχουν σαφή ρόλο οι διαφορές που υπάρχουν μεταξύ των διαφόρων ανατομικών τμημάτων του προστατικού παρεγχύματος και συγκεκριμένα μεταξύ των αδένων του προστάτη και του συστήματος των πόρων του οργάνου. Η αναφορά στις διαφορές αυτές γίνεται τόσο σε λειτουργικό όσο και σε μορφολογικό επίπεδο των επιθηλιακών κυττάρων του προστατικού παρεγχύματος στα διάφορα ανατομικά τμήματα του αδένα καθώς επίσης και στα αντίστοιχα τμήματα των στρωματικών κυττάρων του οργάνου σχετικά με την ανταπόκριση των στις ορχικές στεροειδικές ορμόνες (3,9,11,16,19,26). Εχει αποδειχθεί ότι οι συγκεκριμένες κυτταρικές ομάδες ευρισκόμενες υπό την επίδραση των ανδρογόνων ορμονών εκκρίνουν αυξητικούς παράγοντες, και αντιδρούν είτε διεγερτικά είτε κατασταλτικά (11,24,26).
Ετσι παράγονται αυξητικοί παράγοντες οι οποίοι διεγείρουν τον κυτταρικό παλλαπλασιαμό, ενώ άλλοι τον καταστέλλουν η ακόμη υποβοηθούν την επέλευση του κυτταρικού θανάτου (απόπτωση). Η έναρξη τέτοιων μοριακών αντιδράσεων εξηγεί αρχικά την έναρξη και στην συνέχεια και την ανάπτυξη της καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη, η αιτιοπαθογένεση της οποίας θα μπορούσε να θεωρηθρί ότι είναι το αποτέλεσμα της συνισταμένης αυτών των αντιδράσεων (5,10,11,16,26).
Σχετικά με την εξέλιξη της νόσου, ενας άλλος αιτιοπαθογενετικός παράγοντας ο οποίος φαίνεται ότι υπάρχει, είναι εκείνος των τοπικών μικροτραυματισμών στην ανατομική περιοχή των προστατικών πόρων οι οποίοι προκαλούνται κατά την διάρκεια της ούρησης, των φλεγμονοδών τοπικών καταστάσεων καθώς και της εκσπερμάτισης. Η διαδιακασία έναρξης της καλοήθους υπερπλασίας του οργάνου ξεκινά ως αντίδραση στα προαναφερθέντα τοπικά φαινόμενα. Η ανατομική ύπαρξη μικρών στρωματικών οζιδίων γύρω από την προστατική μοίρα της ουρήθρας σε άτομα με αρχόμενη συμπτωματολογία καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη ενισχύει περισσότερο την αιτιοπαθογενετική αυτή άποψη. Η πιθανότερη ερμηνεία σ' αυτήν την αιτιολογία είναι η τοπική έκκριση αυξητικών παραγόντων με έντονο μιτογόνο διεγερτική δράση, οι οποίοι παράγονται κατά την διάρκεια των μικροτραυματισμών και ερεθισμών σε τοπικό επίπεδο (16).
Η συνέχεια της έρευνας για την ερμηνεία της αιτιοπαθογένεσης της καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη απ' ότι φαίνεται σύμφωνα με τα πλέον πρόσφατα δεδομένα, οδηγεί προς το συμπέρασμα ότι η φυσική εξέλιξη της νόσου δεν εξαρτάται τόσο από την έκκριση των ανδρογόνων ορμονών γεγονός που προϋποθέτει την παρουσία λειτουργικών γονάδων όσο από την παραγωγή κάποιων άλλων παραγόντων οι οποίοι εκκρινόμενοι δρούν στα κύτταρα-στόχους του προστατικού αδένα δίνοντας το έναυσμα για την έναρξη των βιολογικών αντιδράσεων που θα οδηγήσουν στην καλοήθη υπερπλασία του προστάτη (17,26,27,28,29,30).
Μεταξύ των αποτελεσμάτων από έρευνες σε πειραματόζωα, που συνηγορούν υπέρ των προαναφερθέντων, δύο πειραματικά μοντέλα αποτελούν τις πλέον τεκμηριωμένες απαντήσεις στην θεωρία ύπαρξης άλλων ουσιών τις οποίες δεν γνωρίζουμε ακόμη:
1) Απεδείχθη ότι όταν χορηγούνται σε προηγουμένως ευνουχισμένους αρουραίους, ισχυρές ποσότητες τεστοστερόνης, αναπτύσσεται σ' αυτούς ένας βαθμός υπερπλασίας του προστάτη ο οποίος είναι σαφώς μικρότερος από τον βαθμό υπερπλασίας που παρατηρείται στην ομάδα μαρτύρων μη ευνουχισμένων αρουραίων στους οποίους χορηγήθηκε ακριβώς η ίδια ποσότητα τεστοστερόνης (27,28,29,30,31).
2) Σε σκύλους με καλοήθη υπερπλασία του προστάτη, οι οποίοι έχουν υποστεί σε ακτινοβολία των γονάδων των, απεδείχθει ότι εμφανίζεται μία εκτεταμένη εκφύλιση των γεννητικών κυττάρων των όρχεων ενώ δεν συμβαίνει το ίδιο με τα κύτταρα του Leydig. Στα πειραματόζωα αυτά τα επίπεδα πλάσματος της τεστοστερόνης παραμένουν εντός των φυσιολογικών ορίων. Εν τούτοις, στα ζώα αυτά εμφανίζεται μία μείωση των διαστάσεων του μεγέθους του προστάτη αδένα καθώς και ελάττωση του βαθμού υπερπλασίας του οργάνου (26,28,29,30,31,32).
Πρόσφατα οι Sutkowski και συν. προσπάθησαν να απομονώσουν κάποιον παράγοντα ορχικής προέλευσης αλλά μη ανδρογονικής ορμονικής δομής ο οποίος θα μπορούσε να θεωρηθεί ότι είναι υπεύθυνος για την καλοήθη προστατική υπερπλασία. Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν για την μελέτη τους υγρό το οποίο ελήφθη από σπερματοκήλες ασθενών με το οποίο καλλιεργήθηκαν σε κυτταροκαλλιέργειες κυτταρικές σειρές προστατικού ιστού (στρωματικά και επιθηλιακά κύτταρα). Από τα αποτελέσματα της μελέτης προέκυψε ότι τα συστατικά του υγρού των σπερματοκηλών έχουν έντονο διεγερτική μιτογόνο δράση και στις δύο κυτταρικές προστατικές σειρές χωρίς όμως να αποδειχθεί ποια είναι η ουσία η οποία ευθύνεται γι' αυτήν την επίδραση (33).


Συμπεράσματα
Από τα μέχρι σήμερα δημοσιευμένα δεδομένα της Διεθνούς Βιβλιογραφίας επί του θέματος φαίνεται ότι παρά την όποια πρόοδο η οποία σημειώθηκε αναφορικά με την αιτιοπαθογένεση της καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη, οι γνώσεις μας είναι ακόμη αρκετά ανεπαρκείς για να δοθεί ερμηνεία σε πολλά σημεία της φυσικής εξέλιξης της νόσου. Είναι γεγονός αναμφισβήτητο ότι ειδικά κατά την τελευταία δεκαετία με την βοήθεια της "μοριακής βιολογίας" έχει αναπτυχθεί σημαντική πρόοδος σχετικά με την έρευνα νέων παραγόντων οι οποίοι κατέχουν θέσεις κλειδί στην ανάπτυξη αυτής της καλοήθους παθολογικής κατάστασης που αφορά τον προστάτη αδένα.
Σε ότι αφορά τις πιθανές αλληλεπιδράσεις αυτών των ειδικών παραγόντων μεταξύ των ή με τις εμπλεκόμενες κυτταρικές σειρές του προστατικού παρεγχύματος καθώς και η ιεράρχιση των, είναι βέβαιο ότι χρειάζεται περαιτέρω διερεύνηση. Από τα επιτεύγματα της μέχρι σήμερα ερευνητικής δραστηριότητας διαφαίνεται σχεδόν μετά βεβαιότητας ότι υπάρχουν και άλλοι σημαντικοί παράγοντες οι οποίοι θα ανευρεθούν λίαν προσεχώς. Με τα δεδομένα τα οποία υπάρχουν μέχρι σήμερα θα πρέπει να θεωρούνται ως σημαντικότεροι αιτιοπαθογενετικοί παράγοντες της καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη η παραγωγή των ορχικών στεροειδών καθώς και τοπικά στον προστάτη αδένα η παραγωγή των διαφόρων αυξητικών παραγόντων.
Τα αποτελέσματα της έρευνας τα οποία αναμένονται με μεγάλο ενδιαφέρον έχουν επικεντρωθεί στην ανεύρεση νέων αυξητικών παραγόντων οι οποίοι θα έχουν σχέση με την κυτταρική ομοιόσταση, τον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο (απόπτωση) καθώς και με την αγγειογένεση. Παράλληλα, σε μοριακό επίπεδο και σε επίπεδο των μεταλάξεων της αλυσίδας του DNA, θα πρέπει να αναζητηθούν τα όρια και οι μοριακές αντιδράσεις "κλειδί" με την βοήθεια των οποίων θα μπορέσουμε να περάσουμε στο στάδιο της γονιδιακής θεραπείας κυρίως στο αδενοκαρκίνωμα του προστάτη.


Βιβλιογραφία
1. WRITE JW. The results of double castration in hypertrophy of the prostate. Am Surg 1895, 22:1-8.
2. ISAACS JT. Antagonistic effect of androgen on prostatic cell death. Prostate 1984; 5:545-549.
3. LEE C, KOZLOWSKI JM, GRAYHACK JT. Etiology of benign prostatic hyperplasia. Urol Clin N Amer 1995,22:237-240.
4. RUSSELL DW, WILSON HD. Steroid 5a-reductase: Two cents/two enzymes. Annu Rev Biochem 1994, 63:25-30.
5. GORMLEY GJ, STONER E, BRUSKEWITZ RC. The effect of finasteride in men with benign prostatic hyperplasia.
N Engl J Med 1992, 327:1185-1189.
9. FREEMAN MR, GLEAVE ME, CHUNG LWK. Stromal-epithelial interactions: molecular aspects and relevance to benign prostatic hyperplasia. In: Kirby R, McConnell J, Fitzpatrick J, Roehrborn C, Boyle P, eds. Textbook of Benign Prostatic Hyperplasia. Oxford UK: Isis, 1996: 57-73.
10. VOELLER MCW, SCHALKEN JA. Molecular genetics of benign prostatic hyperplasia. In: Kirby R, McConnell J, Fitzpatrick J, Roehrborn C, Boyle P, eds. Textbook of Benign Prostatic Hyperplasia. Oxford UK: Isis, 1996: 109-113.
11. STEINER MS. Role of peptide growth factors in the prostate: A review. Urology 1993, 42:99-104.
12. BARTSCH G, MUELLER HR, OBERHOLZER M, ROHR HP. Light microscopic stereological analysis of the normal human prostate and of benign prosttic hyperplasia. J Urol 1979, 122:487-491.
13. SILVER RI, WILEY EL, THIGPEN AE. Cell type specific expression of steroid 5-alpha reductase. J Urol 1994, 152: 438-442.
14. YAN G, FUKABORI Y, NIKOLAROPOULOS S. Heparin-binding keratinocyte growth factor is a canditate stromal to epithelial cell andromedin. Mol Endocrinol 1992, 6: 2123-2126.
15. JACOBS SC, PIKNA D, LAWSON RK. Prostatic osteoblastic factor. Invest Urol 1979, 17:195-200.
16. LAWSON RK. Etiology of benign prostatic hyperplasia. In: Lepor H, Lawson RK, eds: Prostate Diseases, Philadelphia,
Saunders, 1994, pp 89-95.
17. HIRAMATSU M, KASHIMATA M, MINAMI N. Androgenic regulation of epidermal growth factor in the mouse ventral prostate.
Biochem Int 1988; 17:311-315.
18. STORY MT, SASSE J, JACOBS SC, LAWSON RK. Prostatic growth factor: Purification and structural relationship to basic fibroblast growth factor. Biochemistry 1987, 26:38-43.
19. WRANA JL, ATTISANO L, WIESER R, et al. Mechanism of activation of the TGF-beta receptor. Nature 1994, 370:341-343.
20. DELOS S, IEHLE C, MARTIN PM, RAYNAUD JP. Inhibition of the activity of "basic" 5a-reductase (type 1) detected in DU 145 cells and expressed in insect cells.
J Steroid Biochemistry and Molecular Biology 1994, 48: 347-352.
21. DELOS S, CARSOL JL, GHAZAROSSIAN E, RAYNAUD JP, MARTIN PM. Testosterone metabolism in primary cultures of human prostate epithelial cells and fibroblasts.
J Steroid Biochemistry and Molecular Biology 1995, 55:375-383.
22. CARRARO JC, RAYNAUD JP, KOCH G, CHISHOLM GD, DI SILVERIO F, TEILLAC P, CALAIS Da SILVA F, CAUQUIL J, CHOPIN DK, HAMDY FC, HANUS M, HAURI D, KALINTERIS A, MARENCAK J, PERIER A, PERRIN P. Comparison of phytotherapy (Permixon) with finasteride in the treatment of benign prostate hyperplasia: a randomized international study of 1098 patients.
The Prostate 1996, 29: 231-240
23. BAYNE CW, DONNELLY F, DESCHASEAUX P, HABIB FK. Effect of Permixon in a novel in-vitro co-culture model for BPH.
Urological Research 1997, 25:90-94.
24. Serenoa repens: a phytotherapeutic agent for benign prostatic hypertrophy.Drugs & Therapy Perspectives 1997, 10:1-4.
25. RAYNAUD JP, COUSSE H, MARTIN PM. Selectivity of free fatty acids on 5a-reductase inhibitory activity. J Urol 1998, 159:110-114.
26. DI SILVERIO F, MONTI S, MARTINI C, LANZARA S, D'ERAMO E, DI NICOLA S, SCIARRA A, TOSCANO V. Effects of long term treatment with the n-hexane lipido-sterolic extract of Serenoa repens (Permixon) on the concentrations and regional distribution of androgens and epidermal growth factor in benign prostatic hyperplasia.
The prostate 1998, 37:77-83.
27. PAUBERT-BRAQUET M, COUSSE H, RAYNAUD JP, MENCIA- HUERTA JM, BRAQUET P. Effect of the lipidosterolic extract of Serenoa repens (Permixon) and its major components on basic fibroblast growth factor-induced proliferation of cultures of human prostate biopsies. Eur Urol 1998, 3: 340-347.
28. GIANNAKOPOULOS X. The use of Serenoa-repens on high surgical and anesthetic risk BPH patients with intermittent gross hematuria.
Serenoa-repens in BPH-Experts meeting.
Paris, France, March 11-12,1999.
29. GIANNAKOPOULOS X, GARTZIOS A, GIANNAKIS D, CHAMBILOMATIS P. The value of "Pygeum Africanum" extract in the symptomatic treatment of benign prostatic hyperplasia. A clinical experience. J.Patol.Clin. 1996, 2: 33-39.
30. GRAYHACK JT, LEE C, KOZLOWSKI JM. Pathogenesis of benign prostatic hyperplasia. In: Romas NA, Vaughan ED, eds. Alternate Methods in the Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia. New York: Springer 1993: 13-20.
31. DARRAS FS, LEE C, HUPRIKAR S. Evidence for a nonandrogenic role of testis and epididymis in androgen-supported growth of the rat ventral prostate. J Urol 1992, 148: 432-435.
32. GRAYHACK JT, LEE C, BRAND W. The effect of testicular irradiation on established BPH in the dog: Evidence for a nonsteroidal testicular factor for BPH maintainance. J Urol 1985, 134: 1276-1279.
33. SUTKOWSKI DM, KASJANSKI RZ, SENSIBAR JA. Effect of spermatocele fluid on growth of human prostatic cells in culture.
J Androl 1993, 14: 233-237.

 

<< Επιστροφή